Winnie se je z Mandelo poročila leta 1958. Par je bil poročen 38 let, od tega je Mandela 27 let preživel v zaporu. Winnie je morala zato sama vzgajati njuni dve hčeri, ob tem pa se je skladno s soprogovimi političnimi sanjami borila proti represivnemu vladanju bele manjšine.
Kljub temu, da sta bila maja 1994, ko je Mandela postal prvi temnopolti predsednik Južnoafriške republike, še vedno poročena, sta se zakonca neuradno razšla že dve leti pred tem. Po odmevni bitki na sodišču, ki je med drugim razkrila, da je imela Winnie izvenzakonsko razmerje z mladim telesnim stražarjem, sta se nato dokončno ločila leta 1996.
Winnie sicer pomembna v bitki proti apartheidu, vendar je bil njen sloves že takrat močno omadeževan
Oblasti so jo namreč leta 1986 povezale z grozljivimi umori, ko so nasilneži nad glavami domnevnih izdajalcev namestili gorečo, v bencin namočeno, avtomobilsko pnevmatiko in jo počasi spustili na glavo žrtve. Leta 1991 je bila obsojena tudi napada in ugrabitve v primeru umora 14-letnega dečka.
Na prvih demokratičnih volitvah v državi leta 1994 je bila Winnie Madikizela-Mandela izvoljena v parlament, postala je tudi namestnica ministra za umetnost in kulturo. A Mandela jo je odpustil, potem ko je brez odobritve odpotovala v Gano. Kljub temu je ohranila mesto v parlamentu, a se je v zadnjih letih sej le redko udeleževala.
Nelson Mandela je bil sicer poročen trikrat. Svojo srečo v zakonu je pred Winnie preizkusil tudi z Evelyn Mase. Po dveh neuspelih zakonih pa se je na svoj 80. rojstni dan leta 1998 poroči z Graco Machel, vdovo nekdanjega predsednika Mozambika, ki je 15 let prej umrl v letalski nesreči.
