Devetintridesetletni podajalec je vseh 16 sezon preživel v dresu Giantsov, kamor je prišel po menjavi s San Diego Chargers (zanje ni želel igrati) na dan nabora leta 2004. Z moštvom iz New Yorka je dvakrat osvojil naslov v ligi NFL in bil tudi najkoristnejši igralec v obeh finalih, ko so leta 2008 in 2012 premagali moštvo New England Patriots. Predvsem uspeh leta 2008 nad navidez nepremagljivimi Patrioti ostaja v zgodovino lige NFL zapisan kot ena največjih senzacij, ki jo je na zelenici pomagal uprizoriti prav Manning.
»Šestnajst let je bil Eli vzor tega, kaj pomeni biti član New York Giants tako na kot zunaj igrišč. Je naš edini dvakratni MVP finala in eden najboljših igralcev v zgodovini naše franšize,« je sporočil predsednik newyorškega moštva John Mara.
Svojo kariero je zaključil s 366 podajami za zadetek (t. i. touchdown) in 57.023 jardi uspešno zaključenih podaj. Obe znamki sta sedmi najboljši v zgodovini lige NFL. V letošnji sezoni je bil večino časa rezervni podajalec, saj je že v začetku sezone na zelenici dobil prednost novinec Daniel Jones. Pogodba pa mu je po sezoni, v kateri so Giantsi zabeležili štiri zmage na 16 tekmah, potekla.
