Nizozemec je igral za klube Den Bosch, Heerenveen, PSV, Manchester United, Real iz Madrida, Hamburg in Malago. V karieri je za klube na 589 tekmah dosegel 347 zadetkov, v treh različnih državah pa je osvojil pet naslovov državnega prvaka.
V ligi prvakov je dosegel 60 golov, s čimer na večni lestvici zaostaja le za Raulom.
Med leti 1998 in 2011 je bil tudi nizozemski reprezentant. Na 70 tekmah je za tulipane dosegel 35 golov, s čimer je tretji najboljši strelec reprezentance vseh časov.
"Včeraj sem odigral zadnjo tekmo kot profesionalec. Mislim, da je napočil čas, da preneham z igranjem, saj menim, da sem dosegel svoj limit," je dejal Van Nistelrooy.
