Madonna ima poleg Mercy, ki jo je posvojila leta 2009 v Malaviju, ko je bila štiriletna sirota, ki je prebolevala malarijo, še pet otrok: hčer Lourdes, ki jo ima z nekdanjim partnerjem Carlosom Leonom, sina Rocca ima z nekdanjim možem Guyem Ritchiejem, Davida ter dvojčici Estere in Stello pa je tako kot Mercy posvojila v Malaviju. Vsi so danes uspešni vsak na svojem področju. Lourdes je manekenka in glasbenica, Rocco slikar in model, David se ukvarja s plesom, glasbo in modo, glasbene in plesne talente pa razvijata tudi Stella in Estere.
Madonna je sicer že večkrat poudarila, da je bilo materinstvo njen največji življenjski izziv. »Vzgoja otrok je umetnost. Nihče ti ne da priročnika,« je dejala leta 2023 in priznala, da še vedno išče ravnotežje med materinstvom in kariero. Voditeljica Rosie O'Donnell, njena dolgoletna prijateljica, pa je pohvalila njen način vzgoje, ki naj bi bil po njenih besedah zelo strog.
