Nišikori je profesionalno kariero začel leta 2007 in že naslednje leto pri 18 letih osvojil svoj prvi naslov v Delray Beachu. Bil je prvi Japonec med najboljšo deseterico na lestvici ATP. Najvišje na svetovni lestvici je bil marca 2015 s četrtim mestom, s čimer je najvišje uvrščeni Japonec in Azijec v zgodovini v moški konkurenci.
V svoji karieri je skupno osvojil 12 naslovov na turnirjih ATP, zadnjega leta 2019 v avstralskem Brisbanu. Dvakrat je dobil domači turnir v Tokiu (2012 in 2014), leta 2016 pa je na olimpijskih igrah v Riu de Janeiru osvojil bronasto kolajno, ko je premagal nekdanjega španskega asa Rafaela Nadala.
Prvi Japonec v finalu grand slama
Postal je tudi prvi Japonec, ki se je uvrstil v finale turnirja za grand slam, ko je leta 2014 v finalu odprtega prvenstva ZDA izgubil proti Hrvatu Marinu Čiliću. "Igrati na Japonskem je vedno nekaj posebnega. Želel bi si, da bi lahko pokazal nekoliko več in boljšo predstavo. Toda vesel sem, da sem ostal v tekmovalnem duhu do samega konca. Ponosen sem, da nisem obupal in da sem igral do konca," je na slovesnosti po koncu dvoboja japonskim navijačem dejal Kei Nišikori.
V zadnjih letih so japonskega teniškega igralca, ki ima stalno bivališče na Floridi v ZDA, pestile poškodbe, zaradi katerih je bil letos komaj še dovolj fizično pripravljen. Že maja je po vrsti zdravstvenih težav napovedal konec kariere, kar se je zdaj uresničilo.