O tem in problematiki vse večje pojavnosti limfomov tudi pri nas smo se pogovarjali z doc. dr. B. Jezeršek Novaković, dr. med., specialistko internistko in vodjo oddelka na onkološkem inštitutu v Ljubljani.
Za uvod bi vas prosila za obrazložitev, kakšna bolezen so limfomi, kakšna je njihova pogostnost na splošno in kako pogosta je v Sloveniji.
»Maligni limfomi so heterogena skupina novotvorb, ki nastanejo zaradi nenadzorovanega razraščanja celic limfatičnega tkiva. Limfatično tkivo vključuje primarne limfatične organe in sekundarna limfatična tkiva. Primarna limfatična organa sta kostni mozeg in priželjc. K sekundarnim limfatičnim tkivom prištevamo bezgavke (limfne žleze), vranico in limfatično tkivo, ki je v sluznicah (npr. žrela, prebavil, pljuč). Limfomi so klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste B, T ali NK (naravnih celic ubijalk). Najosnovnejša delitev limfomov je na Ne-Hodgkinove in Hodgkinove limfome. Maligni limfomi predstavljajo približno 2,5 %−5 % vseh malignomov. Nekoliko pogosteje se pojavljajo pri moških. Incidenca Ne-Hodgkinovih limfomov (NHL) variira od 3,7 do 15,5/100.000 (v Sloveniji približno 12,7/100.000, če izključimo bolnike s plazmocitomom, kronično limfatično levkemijo in z akutno limfoblastno levkemijo), pogostnost Hodgkinovih limfomov (HL) pa od 0,4 do 3,7/100.000 (v Sloveniji približno 2,5/100.000) glede na zemljepisno razporeditev. Pogostnost NHL narašča ekspotencionalno s starostjo med 20. in 79. letom, pogostnost HL pa doseže prvi vrh med 15. do 34. letom in drugega po 50. letu. Letno obravnavamo v Sloveniji približno 430 bolnikov z novoodkritimi limfomi (vključeni bolniki s plazmocitomom in kronično limfatično levkemijo), pogostnost zbolevanja pa narašča.
Obolevnost za limfomi narašča. Kakšno je vaše mnenje, zakaj je to tako?
»Incidenca limfomov narašča različno že glede na podtip limfoma; pogostnost Hodgkinovega limfoma (HL) je že nekaj let dejansko enaka, strmo (za od 3 do 4 % letno) pa narašča pogostnost Ne-Hodgkinovega limfoma (NHL). Vzrok za to razliko ni znan. Sicer so z raziskavami v tujini potrdili, da pogostnost NHL najhitreje narašča ravno na tistih zemljepisnih območjih, kjer so limfomi že sicer najpogostejši (ZDA, zahodna in srednja Evropa), kar gre verjetno na račun določenega sprožilnega dejavnika. Žal v celoti ne poznamo sprožilnih dejavnikov za nastanek limfomov; pogosteje se pojavljajo pri ljudeh s pomanjkljivim delovanjem imunskega sistema (prirojenim ali pridobljenim, npr. v sklopu okužbe HIV ali ob imunosupresivni terapiji), povezani so z določenimi virusnimi okužbami (velja zlasti za posamezne podtipe limfomov kot npr. endemični Burkittov limfom, ki je povezan z okužbo z Epstein-Barrovim virusom), pogosteje se pojavljajo pri določenih poklicih (predvsem v kmetijstvu) zaradi izpostavljenosti pesticidom, organskim topilom ipd. Deloma skušajo tako naraščanje pogostnosti pojasniti z naraščanjem števila obolelih s HIV. Kljub temu samo z naraščanjem števila bolnikov s HIV ni pojasnjeno naraščanje števila novih bolnikov z NHL. Morda gre del naraščanja pogostnosti NHL tudi na račun večje onesnaženosti okolja s pesticidi (herbicidi, z insekticidi) in organskimi topili.«
Pred štirimi leti je bilo tudi pri nas predstavljeno zdravljenje z radioimunoterapijo. Lahko poveste, za kakšno zdravljenje gre in za katero vrsto limfoma je zdravljenje primerno?
»Radioimunoterapija predstavlja kombinirano terapijo, to je kombinacija monoklonalnih protiteles, ki so usmerjena proti točno določenemu antigenu (t. i. biološka terapija ali imunska terapija), in vira sevanja (radioizotop). Monoklonalna protitelesa delujejo prek imunskih mehanizmov, kot sta s komplementom posredovana citotoksičnost in s protitelesi posredovana celična citotoksičnost, ter prek pospeševanja programirane celične smrti, vendar le neposredno na tiste celice, na katere se vežejo. Pri radioimunoterapiji pa apliciramo terapevtsko dozo sevanja celicam, ki nosijo tarčni antigen. Sevanje v tem primeru deluje tudi na druge celice v neposredni bližini, kar omogoča boljši učinek tudi v velikih in slabo prekrvljenih tumorjih, ter na celicah, ki ne nosijo tarčnega antigena. Prednost radioimunoterapije je v natančni usmeritvi terapije proti tarčnim celicam, ki izražajo ciljni antigen in s tem zmanjšanje poškodb drugih organov in tkiv.
Tovrstno zdravljenje je registrirano za odrasle bolnike s CD 20 pozitivnimi folikularnimi limfomi, pri katerih se je limfom ponovil po zdravljenju z rituximabom (mabthero) ali pri katerih je limfom refraktoren (neodziven) na kemoterapijo ali rituximab.«
Gre za natančno dodelan logistični postopek (kratek čas razpada radioaktivne učinkovine). Lahko poveste nekaj besed o tem, kako zdravilo pride do bolnika?
»Logistični postopek je res zahteven. Bolnik najprej kot pripravo na zdravljenje en teden pred aplikacijo zevalina pa tudi na sam dan aplikacije zevalina dobi infuzijo golih protiteles (tj. protiteles, ki nimajo vezanega izotopa, zdravilo rituximab na oddelku, kjer apliciramo kemoterapijo; nato ga napotimo na Oddelek za nuklearno medicino, kjer poteka aplikacija zevalina; te aplikacije izvajamo vedno na petek, naročanje samega preparata mora biti vsaj 14 dni vnaprej, tudi postopek dostave je precej zapleten (ustrezna temperatura, nadzorovan prevoz). Zahtevna je tudi končna vezava radioizotopa na protitelesa v radioizotopnem laboratoriju neposredno pred aplikacijo (potrebno je posebno šolanje enote).«
Kje bolnik prejme zdravilo in ali gre potem lahko domov?
»Zdravilo bolnik prejme na Oddelku za nuklearno medicino OI (aplikacije pa potekajo tudi v Kliničnem centru). Bolnik lahko isti dan po aplikaciji odide domov z natančnimi navodili, predvsem glede ravnanja z izločki.«
Na kongresu Ameriške zveze hematologov v Atlanti (ASH, december 6−10) je storjen korak naprej, predstavljeni so izsledki raziskave, ki so pokazali še dodatne pozitivne učinke ibritumomaba tiuxetana, zevalina, na zdravljenje folikularnega limfoma. Gre za konsolidacijo prve linije zdravljenja obolelih s folikularnim limfomov. Lahko natančneje obrazložite raziskavo in njene izsledke ter kaj bo to v praksi pomenilo za bolnike?
»Govor je o raziskavi Zevalin FIT (First-line Indolent Trial). To je mednarodna randomizirana raziskava faze III, ki preverja učinkovitost in varnost konsolidacijskega zdravljenja z zevalinom (90 itrij ibritumomab tiuksetan). Raziskava je vključevala bolnike z razširjenim (stadij III in IV) indolentnim folikularnim limfomom, pri katerih je bil z indukcijskim (uvodnim) zdravljenjem s standardno kemoterapijo dosežen delni ali popolni odgovor. Ti bolniki so bili razdeljeni v dve skupini; prva je prejela eno aplikacijo zevalina kot konsolidacijsko zdravljenje, drugo skupino pa so samo opazovali. Namen konsolidacijskega zdravljenja je bil izboljšati odgovor in podaljšati trajanje odgovora, doseženega z uvodnim zdravljenjem. Izsledki so bili dobri: konsolidacijsko zdravljenje z eno aplikacijo zevalina je statistično značilno podaljšalo preživetje brez napredovanja bolezni s 13,5 meseca na 37 mesecev (velja za celotno skupino). Pri bolnikih, ki so z uvodnim zdravljenjem dosegli delni odgovor, je šlo za podaljšanje s 6.3 na 29.7 meseca (p < 0,0001) in pri tistih s popolnim odgovorom z 29,9 na 54,6 meseca (p < 0,01). Ob tem niso ugotavljali hujših neželenih učinkov. Poleg tega je tovrstno konsolidacijsko zdravljenje pri 77 % tistih bolnikov, ki so po uvodnem zdravljenju dosegli delni odgovor, pripeljalo do izboljšanja odgovora v popolni odgovor. Na molekularni ravni pa je takšno zdravljenje pripeljalo celo do izginotja minimalne preostale bolezni (kar je mogoče ugotavljati s posebno metodo polimerazne verižne reakcije) pri 90 % bolnikov, to pa je povezano s signifikantnim podaljšanjem preživetja brez napredovanja bolezni. Na osnovi te raziskave je bila v Evropi napravljena vloga za registracijo zevalina v konsolidacijskem zdravljenju po prvolinijskem uvodnem zdravljenju bolnikov s folikularnim limfomom. Precej realna so pričakovanja, da bo indikacija sprejeta v letu 2008.«
Suhoparni odstotki o statističnem podaljšanju preživetja lahko pomenijo v resnici čisto druge številke. Koliko najnovejša dognanja o pozitivnem učinku zdravila v resnici lahko podaljšajo (in/oz. izboljšajo kakovost) življenja?
»Odziv bolnika na neko zdravljenje je povsem individualen; odvisen je od številnih dejavnikov samega limfoma (histološkega tipa, izraženosti antigena CD 20, proliferacijske aktivnosti, morebitnih prisotnih translokacij ...) in bolnika (stanja zmogljivosti, spremljajočih bolezni ...). Žal ga vnaprej ni mogoče napovedati. Edino možnost, da ocenimo učinkovitost in varnost nekega zdravila, nam dajejo velike randomizirane raziskave, kjer ugotavljajo učinek zdravila pri čim bolj primerljivi skupini bolnikov. Izsledek takšnih študij pa so suhoparne številke, ki predstavljajo povprečja dobljenih izsledkov. Če se torej preživetje brez napredovanja bolezni podaljša s 13,5 meseca na 37 mesecev, to lahko pri nekem bolniku pomeni podaljšanje tudi na npr. 50 mesecev, pri drugem pa npr. samo na 24 mesecev. Kakršno koli napovedovanje, kaj se bo zgodilo pri posameznem bolniku, je zato čisto špekulativno in strokovno neutemeljeno. Kot je razvidno iz gornje razčlenitve podatkov, je preživetje brez bolezni pri tistih bolnikih, ki z uvodnim zdravljenjem dosežejo popolni odgovor, absolutno daljše (54,6 meseca) kot pri bolnikih, ki so po uvodnem zdravljenju v delnem odgovoru (29,7 meseca). Iz pregleda podatka o statistični značilnosti (vrednost p) pa lahko končamo, da je izboljšanje, ki ga prinese zevalin, večje v skupini z delnim odgovorom (večja korist konsolidacijskega zdravljenja kot pri tistih, ki so že po uvodnem zdravljenju dosegli popolni odgovor). Kakovost življenja v veliki meri sovpada s podaljšanjem preživetja brez bolezni; v obdobju remisije je kakovost boljša, saj bolniki nimajo težav zaradi limfoma in zdravljenja (ker ga v tem obdobju ne potrebujejo). Na kakovost življenja pa lahko negativno vpliva samo zdravljenje zaradi neželenih učinkov. V konkretni raziskavi so potrdili, da zdravljenje z zevalinom ni poslabšalo kakovosti življenja.«
Je zdravilo dostopno bolnikom v Sloveniji? Koliko jih je bilo do zdaj zdravljenih z njim?
»Zdravilo je dostopno bolnikom v Sloveniji skladno z registrirano indikacijo, torej za odrasle bolnike s ponovitvami ali z refraktornimi pozitivnimi folikularnimi limfomi CD 20. Konsolidacijsko zdravljenje kot nadaljevanje prvolinijskega zdravljenja pa v Evropi še ni registrirano, zato ni dostopno, razen v sklopu raziskav. Na onkološkem inštitutu je tovrstno zdravilo prejelo 6 bolnikov, podatkov za Klinični center nimam. Žal so naše izkušnje z zevalinom glede učinkovitosti slabše, kot jih navajajo raziskave. Morda je vzrok v tem, da so ga prejeli predvsem bolniki, ki so imeli predtem že več linij zdravljenja, saj so nekatere raziskave pokazale, da je učinek tem boljši, čim prej v poteku bolezni ga bolnik dobi.«