Shirley Knight se je rodila 5. julija 1936 v Kansasu, izšolala pa na univerzi Wichita State, kjer je v dveh letih igrala v 32 gledaliških predstavah. Želela je postati operna pevka, kasneje si premislila in se podala na igralsko pot.
Nominacijo za oskarja si je Shirley Knight prislužila že leta 1960 za drugo, stransko vlogo v filmski priredbi predstave Williama Ingesa The Dark at the Top of the Stairs, drugo nominacijo pa leta 1962 za stransko vlogo v filmu s Paulom Newmanom Sladka ptica mladosti.
V letih 1981 do 2006 je prejela osem nominacij za nagrado emmy. Leta 1988 je emmyja osvojila za vlogo v seriji Thirtysomething, leta 1995 pa je dobila dva emmyja, in sicer za stransko vlogo v televizijski drami Indictment: The McMartin Trial in gostujočo vlogo v seriji Newyorška policija.
Gledališkega tonyja je dobila leta 1976 v predstavi Kennedy's Children, leta 1997 pa je bila nominirana za tonyja v predstavi The Young Man From Atlanta.
Med drugim je nastopila v filmih The Group (1966), Dutchman (1967) in The Rain People (1969), nakar se je za nekaj časa preselila v London, ker se je naveličala Hollywooda.
Čez nekaj let se je vrnila in nastopila v filmih Zadnja Pozejdonova avantura (1979), Neskončna ljubezen (1981), Bolje ne bo nikoli (1997) in Božanske skrivnosti Ya Ya sester (2002). Njena zadnja odmevnejša vloga je bila v televizijski seriji Razočarane gospodinje.
