V škotskem Glasgowu rojeni Knopfler je otroštvo nato preživel v angleškem Newcastleu. Leta 1977 je z bratom Davidom Knopflerjem ustanovil skupino Dire Straits, ki je bila izjemno priljubljena v 80. letih.

Zasedba je delovala do leta 1988 in dotlej skupno izdala pet studijskih albumov. Po razpadu so se Dire Straits za nekaj let ponovno združili v letu 1991, ko je izšel njihov šesti in zadnji album On Every Street. Med njihovimi uspešnicami so Walk of Life, Money For Nothing in Sultans of Swing. Lani je bila skupina vpisana v dvorano slavnih rock'n'rolla.

Svoj prvi solo album Golden Heart je Knopfler izdal leta 1996, sledili so mu še Sailing To Philadelphia (2000), The Ragpickers Dream (2002), Shangri-La (2004), All The Road Running (2006), Kill To Get Crimson (2007), Get Lucky (2009), Privateering (2012) in Tracker (2015). Zadnji lani izdani album Down the Road Wherever je junija predstavil tudi v ljubljanskih Stožicah.

Knopfler je za svoje delo prejel že več grammyjev in drugih glasbenih nagrad. Leta 2012 so mu na podelitvi britanske nagrade Ivor Novello izročili priznanje za življenjsko delo, lani pa je bil na škotskih glasbenih nagradah ovenčan kot živa legenda. Po njem so poimenovali tudi asteroid 28151 Markknopfler.