Če limfoma ne zdravimo, so lahko nekatere vrste smrtne v nekaj mesecih ali celo nekaj tednih, po drugi strani pa lahko določene tipe limfoma s pravilnim zdravljenjem popolnoma ozdravimo. Na svetu živi več kot milijon bolnikov z limfomom, v Lymphoma Coalition (mednarodni neprofitni organizaciji bolnikov z limfom) pa ocenjujejo, da vsako leto limfom odkrijejo pri približno 350.000 bolnikih. V Sloveniji diagnozo limfoma vsako leto postavijo že približno 350 ljudem.

Limfom je redkejše maligno obolenje, katerega pojavnost narašča. Kaj je vzrok?

Narašča predvsem incidenca nehodgkinovih limfomov (NHL), incidenca hodgkinovih limfomov (HL) pa ostaja v grobem že nekaj let nespremenjena. Vzrok za naraščanje incidence NHL danes še ni popolnoma pojasnjen. Deloma skušajo spremembe pojasniti z naraščanjem števila obolelih s HIV, kajti kakršno koli stanje pomanjkljive imunske odzivnosti predstavlja večje tveganje za pojav limfoma. Toda samo z naraščanjem števila bolnikov s HIV naraščanja števila novih bolnikov z NHL ni mogoče ustrezno pojasniti. Morda lahko spremembe pripišemo tudi večji onesnaženosti okolja s pesticidi (herbicidi, insekticidi) in organskimi topili.

Kdo zboli? Ali obstajajo skupine z večjim tveganjem?

Za limfomi nekoliko pogosteje zbolevajo moški. Za HL najpogosteje zbolevajo mladi odrasli med 15. in 34. letom in starejši odrasli po 50. letu starosti. Pogostnost zbolevanja pri NHL pa narašča s starostjo med 20. in 79. letom.

Vzroki za nastanek limfomov ostajajo pri večini oblik neznani, vendar pri nekaterih podtipih obstaja vzročna povezava z virusnimi okužbami (Ebstein-Barrov virus, humani T limfocitotropni virus 1, humani herpes virus 8). Limfomi se pogosteje pojavljajo pri bolnikih s pomanjkljivo imunsko odzivnostjo (prirojeno ali pridobljeno, kot je na primer okužba s HIV, ter pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivna zdravila ali imajo avtoimunske bolezni). Nekatere študije omenjajo pogostejše pojavljanje malignih limfomov pri delavcih v kmetijstvu, najverjetneje zaradi večje izpostavljenosti pesticidom in organskim topilom. Tudi razlaga za pogostejše pojavljanje limfomov v nekaterih redkih družinah še ni povsem dokončna. Lahko bi šlo za dedno nagnjenost k zbolevanju ali pa je vzrok v izpostavljenosti družinskih članov enakemu dejavniku iz okolja.

Kaj privede bolnika z limfomom k zdravniku?

V večini primerov je prvi znak bolezni povečanje obodnih bezgavk (bodisi na vratu ali v nadključničnih kotanjah, v pazduhah ali dimljah). Na otip so bezgavke neboleče, čvrsto elastične in premakljive. Povečajo se lahko tudi bezgavke v medpljučju, kar se kaže kot oteženo dihanje, suh dražeč kašelj ali z motenim pretokom krvi v zgornji votli veni (oteklina obraza, vratu, zgornjih okončin in v zgornjem delu prsnega koša). V primeru, da so prizadete bezgavke v trebuhu, lahko le-te povzročajo bolečine, v hujših primerih celo motnje v odtoku seča iz ledvic in v prehodu blata v črevesju. Včasih povzroči bolezen tudi otekanje spodnjih okončin. Relativno pogosto je bolezensko spremenjena vranica, redkeje pa jetra. Bolnik bo ob tem navajal bolečine pod levim (vranica) ali desnim (jetra) rebrnim lokom, kjer si bo morda že sam tudi otipal povečan organ. Prizadetost kostnega mozga običajno ugotovimo šele s krvnimi laboratorijskimi preiskavami, lahko pa se izrazi z izrazito nagnjenostjo k okužbam, krvavitvam ali slabokrvnostjo. Redkeje so bolezensko spremenjeni drugi nelimfatični organi ali tkiva (pljuča, ledvice, možgani, kosti, poprsnica, potrebušna mrena, osrčnik, moda, jajčniki, ščitnica, koža, želodec, črevo, mandlji itd.).

Bolnik z limfomom ima pogosto tudi tako imenovane splošne simptome bolezni – hujšanje, nočno potenje in nepojasnjeno vročino (brez znakov okužbe). Nekateri poleg omenjenega navajajo še srbenje kože in splošno utrujenost.

Katere preiskave so potrebne, da postavite diagnozo limfom?

Sum na maligni limfom lahko pri bolniku postavimo s tankoigelno punkcijo povečanih bezgavk ali drugih tkiv (na primer povečanega mandlja, tumorja v trebuhu, spremembe v vranici...), za dokončno potrditev diagnoze in opredelitev tipa limfoma (po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije) pa je nujna histološka preiskava v celoti odstranjene bezgavke oziroma reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog.

Ko pri bolniku potrdimo in opredelimo limfom, moramo tudi ugotoviti, kako razširjena je bolezen, torej določiti stadij bolezni. To opravimo z dodatnimi krvnimi laboratorijskimi preiskavami in slikovnimi metodami (rentgenske in ultrazvočne preiskave, računalniško tomografske preiskave...), pregledom pri otologu ter dodatnimi citološkimi in histološkimi preiskavami.

Kateri so osnovni principi zdravljenja limfoma?

Pri vsakem bolniku se o zdravljenju odločamo individualno. Na izbor zdravljenja vpliva histološki tip limfoma, razširjenost bolezni (stadij) in bolnikovo splošno stanje. Večino bolnikov z malignimi limfomi prej ali slej v poteku bolezni zdravimo z obema osnovnima metodama zdravljenja, s sistemsko citostatsko terapijo in z obsevanjem z ionizirajočimi žarki.

Citostatiki so zdravila, ki jih bolnik prejema v obliki infuzij ali tablet. Delujejo na različnih nivojih v celici, in sicer tako, da preprečijo osnovne celične procese in s tem zavrejo rast celice. Učinkujejo prvenstveno na celice, ki se hitro delijo (kar je značilno za rakaste celice), kljub temu pa vsaj do neke mere poškodujejo tudi zdrave hitrodeleče se celice. Rezultat tega so neželeni stranski učinki citostatske terapije. Pri sodobnem citostatskem zdravljenju bolnik običajno prejema kombinacije citostatikov (in le redko en sam citostatik) po določenih shemah v točno določenem časovnem zaporedju (krogi citostatske terapije).

Tudi obsevanje z ionizirajočimi žarki bolj okvarja tumorske (hitro deleče se) celice kot pa celice zdravih tkiv. Obsevanja si sledijo dan za dnem (5 dni v tednu) v manjših odmerkih do določenega skupnega odmerka, s katerim naj bi uničili tumorske celice. Posamezni odmerki in skupni odmerek morajo biti prilagojeni tako, da lahko zdrave celice nastale poškodbe s pomočjo celičnih popravljalnih mehanizmov odpravijo.

Zadnja leta se pri obravnavanju bolnikov z indolentnimi in agresivnimi NHL vse bolj uveljavlja posebna oblika biološke terapije. Kot zdravilo v teh primerih uporabljamo monoklonska protitelesa, ki so sposobna vezave na značilne strukture na membranah B- ali T-celičnih limfomov. Takšna protitelesa apliciramo v obliki infuzij in so učinkovita samostojno, še bolj pa v kombinaciji s citostatiki.

Manj pogosto prihaja v poštev visokodozna kemoterapija/obsevanje s presaditvijo kostnega mozga oziroma perifernih matičnih celic. Za takšno zdravljenje, ki predstavlja nadaljevanje konvencionalnega zdravljenja, se odločimo relativno redko, in sicer pri mlajših bolnikih brez spremljajočih bolezni, ki imajo prognostično zelo neugodne oblike limfoma ali pa se je pri njih bolezen ponovila.

Pomen kirurškega zdravljenja bolnikov z limfomi je praktično zanemarljiv (izjema so nekateri bolniki z limfomi prebavil). Kirurški poseg pomembno prispeva k postavitvi diagnoze (odstranitev bezgavke za histološko preiskavo).

V zadnjih letih smo priča precejšnjemu napredku v zdravljenju. Rituksimab je bilo prvo biološko zdravilo pri zdravljenju v onkologiji in je naredil enega večjih preskokov prav pri zdravljenju limfomov. Kakšne so vaše izkušnje s tem zdravilom? Kako poteka uvajanje v klinično prakso? Se tudi na tem področju srečujete s prepadom med znanjem in možnostmi?

Naše izkušnje z rituksimabom so dobre in njegovo učinkovitost smo potrdili tudi v manjši klinični raziskavi, ki je potekala na Onkološkem inštitutu. Kot so to že dokazali v večjih mednarodnih raziskavah (v eni smo sodelovali tudi mi), dodatek rituksimaba k citostatski terapiji dejansko poveča delež bolnikov, ki se odzovejo na zdravljenje, podaljša trajanje odgovora na zdravljenje, pri nekaterih podtipih NHL pa tudi podaljša preživetje oziroma poveča možnost ozdravitve. Resnejših zapletov pri aplikacijah rituksimaba praktično nismo imeli, čeprav opravimo okoli 700 aplikacij na leto. Kljub temu pa se moramo zavedati, da rituksimab ni čudežno zdravilo.

Uvajanje v klinično prakso žal pri vsaki novi indikaciji zaostaja približno leto in pol za našim predlogom – tako dolgo namreč traja odobritev financiranja pristojnih organov. To je vsekakor predolgo, sprejemljiv čas bi bil šest mesecev po predlogu nove indikacije. Zelo se trudimo, da bolniku omogočimo zdravljenje z rituksimabom takrat, ko je pričakovana korist za bolnika največja in v kombinaciji z najbolj optimalno citostatsko terapijo. Problem ostajajo predvsem ponovna zdravljenja z rituksimabom pri tistih bolnikih, kjer je tudi ponovitev limfoma dokazano občutljiva na to zdravilo. Ponovnega zdravljenja z rituksimabom pa so deležni le tisti bolniki, ki so kandidati za visokodozno zdravljenje s presaditvijo kostnega mozga oziroma perifernih matičnih celic. Poleg tega še nekaj časa ne bo možno vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (indikacija je bila sprejeta julija 2006) razen v sklopu kliničnih raziskav, v katere pa lahko vključimo le manjše število bolnikov.

Prepad med znanjem in finančnimi možnostmi obstaja, vendar ne le na področju zdravljenja z rituksimabom. Prihajajo namreč še druga nova biološka zdravila ter kombinacije različnih bioloških zdravil. Poleg tega je posebno poglavje diagnostika, ki prav tako napreduje z velikimi koraki in ponuja vse natančnejše metode, žal pa tudi tehnično zahtevnejše in dražje (na primer PET-preiskava, ki jo naši bolniki zdaj opravljajo v Celovcu, razne molekularno-biološke preiskave ipd.). Ne nazadnje bi za res optimalno zdravljenje bolnikov, katerih število narašča, potrebovali tudi več ustrezno usposobljenih zdravnikov in medicinskih sester, kajti marsikdaj intenzivno zdravljenje uspešno poteka le na osnovi entuziastičnega, celo prekomernega angažiranja zaposlenih na Onkološkem inštitutu. Bojim se, da to ne bo šlo v nedogled, kajti pretirana vsakodnevna zavzetost pri tako odgovornem delu pušča posledice, ki so lahko vzrok za napake in človeško stisko.

Pred kratkim je Evropska agencija za zdravila oziroma njen odbor za zdravila za uporabo v humani medicini izdal pozitivno mnenje za uporabo novega načina zdravljenja bolnikov z nehodgkinovim limfomom z zdravilom rituksimab. Gre za vzdrževalno zdravljenje, ki je nov način obravnave teh bolnikov. Za kaj gre pri vzdrževalnem zdravljenju?

Korist vzdrževalnega zdravljenja potrjuje predvsem študija EORTC, ki je dokazala, da se je pri bolnikih s folikularnimi limfomi, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, čas brez napredovanja bolezni s povprečno 15 mesecev podaljšal na 52 mesecev, tveganje za smrt (izračunano iz deleža bolnikov, ki so preživeli 3 leta) pa se je prepolovilo. Rezultati so precej impresivni, ideja vzdrževalnega zdravljenja pa temelji na predpostavki, da z aplikacijami rituksimaba v trimesečnih razmikih v obdobju dveh let po uspešnem uvodnem zdravljenju (s kombinacijo rituksimaba in citostatikov) vzdržujemo doseženi učinek uvodnega zdravljenja oziroma ga v nekaterih primerih celo izboljšamo (prehod iz delnega odgovora po uvodnem zdravljenju v popolni odgovor med vzdrževalnim zdravljenjem). Poleg indolentnih folikularnih limfomov, za katere je vzdrževalno zdravljenje že indicirano, pa se bo v prihodnosti vzdrževalno zdravljenje zanesljivo uveljavilo tudi na področju agresivnih CD20 pozitivnih limfomov. To pa pomeni vedno večje število bolnikov, ki bodo kandidati za uvodno in nato vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, vedno večje stroške, vedno večje zahteve po kadrih, opremi, prostorih…

 

Moje zdravje št. 21 / 5. september 2006