Je tista 'ta glavna zdravnica', ki pri bolniku najprej potrdi bolezen, nato pa določa, kako se bo zdravil, in ga ves čas zdravljenja tudi vestno spremlja. Vsaka minuta njenega časa je nadvse dragocena, zato smo ji še posebej hvaležni, da je poldrugo uro namenila pogovoru o novih pristopih v zdravljenju raka, natančneje vlogi gena KRAS pri načrtovanju zdravljenja pri bolnikih s kolorektalnim rakom. Verjamemo, da bodo bolniki in njihovi svojci pa tudi vsi drugi v tem članku dobili odgovore na številna vprašanja, ki se nanašajo na zdravljenje kolorektalnega raka. Gotovo je dobro biti seznanjen z osnovami omenjenega zdravljenja, torej vedeti, kdaj zdravnik odredi testiranje KRAS, kako dolgo traja, da dobimo izsledke testiranja KRAS in kaj izsledki testiranja KRAS povedo. Kakšne so njegove možnosti glede na izsledke testiranja, katere tarčne terapije za zdravljenje kolorektalnega raka še obstajajo pa tudi kakšne so bolnikove možnosti, če testiranje pokaže mutantne vrednosti. Izvedeli boste tudi, kako se določi, kateri bolniki bi bili primerni za resekcijo jetrnih zasevkov, kako lahko neresektabilni zasevki postanejo resektabilni in ne nazadnje, kje potekajo tovrstne operacije.

KRAS postaja standardna preiskava

Izsledki raziskave, predstavljeni na letošnjem srečanju ASCO (American Society of Cancer Organization), kažejo, da je postalo zdravilo cetuksimab standardna oblika zdravljenja bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom in nemutiranim genom KRAS. Število bolnikov, pri katerih je bilo za ugotavljanje mogočih koristi individualiziranega zdravljenja opravljeno testiranje gena KRAS, se je z 2,5 % v letu 2008 dvignilo na 42 % v začetku leta 2009. Te številke odražajo izjemen preobrat v klinični praksi metastazirane oblike raka debelega črevesa in danke, saj onkologi za zagotavljanje za bolnika prilagojenega zdravljenja vse pogosteje uporabljajo testiranje gena KRAS.

 

Testiranje KRAS pri vseh bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa

Testiranje mutacij KRAS se v Sloveniji opravlja od oktobra 2008 in je danes ena izmed standardnih preiskav, ki jih na onkološkem inštitutu opravijo pri vseh bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke pred določitvijo načina zdravljenja, včasih pa tudi med samim zdravljenjem, in sicer kadar »se pojavi potreba po testiranju oz. po odločitvi po novi vrsti zdravljenja, za katerega je izvid za mutacijo KRAS potreben,« je na vprašanje, ali bodo naredili testiranje KRAS, še preden se bodo odločili, kako bodo zdravili bolnika, odgovorila dr. Janja Ocvirk, zaposlena na Onkološkem inštitutu v Ljubljani.

Izsledki testiranja KRAS med enim in tremi tedni

Čas od zahteve po testiranju do pridobitve izvidov je med enim in tremi tedni, odvisno od tega, kje se analizirani material nahaja in kako dolgo potuje, pojasnjuje dr. Ocvirk. Testira se tumor, ki je bil bolniku odstranjen ob operaciji debelega črevesa in ki se hrani na oddelkih za patologijo vseh slovenskih bolnišnic in ljubljanske medicinske fakultete. Tam patolog material najprej nareže na več rezin, preveri, ali vsebuje dovolj veliko količino tumorja in ga nato pošlje na onkološki inštitut v laboratorij za molekularno diagnostiko, kjer test opravljajo običajno dvakrat tedensko. Test pokaže, ali ima bolnik mutirane gene KRAS ali ne in če izsledki potrjujejo mutacijo, določijo tudi njeno vrsto. Na osnovi tega se zdravniki odločijo za vrsto zdravljenja, saj sta na primer inhibitorja EGFR cetuksimab in panitumumab pri bolnikih z mutacijo neučinkovita, medtem ko sta pri bolnikih z nespremenjenim genom – nasprotno – zelo učinkovita.

Bolniki z divjim tipom oz. nespremenjenim genom imajo na voljo več različnih načinov zdravljenja. »Običajno uporabljamo eno izmed bioloških zdravil v kombinaciji s kemoterapijo. Zaviralec angiogeneze bevacizumab je učinkovit ne glede na mutacijo genov, medtem ko se cetuksimab skupaj z obstoječimi kemoterapijami (irinotekan ali oksaliplatin) in z enim izmed fluoropirimidinov (5-fluorouracil ali kapecitabin) uporablja le pri bolnikih z nespremenjenim genom. Isti skupini bolnikov je namenjen tudi panitumumab, povsem humano monoklonsko protitelo proti EGFR, ki pa je za zdaj registrirano le kot monoterapija za zadnje zdravljenje po izčrpani kemoterapiji. Poleg izsledkov testiranja KRAS morajo zdravniki velikokrat upoštevati tudi bolnikove spremljajoče bolezni, njegove želje in neželene učinke kemoterapije. Odločitev o prvem načinu zdravljenja je tako dosežena po pogovoru z bolnikom, če se zdravilo izkaže za neučinkovito, pa ga seveda zamenjajo.

Neoperabilni zasevki lahko postanejo operabilni

Zdravilo, ki se je izkazalo za izredno učinkovito pri bolnikih z nemutiranim genom, še posebej tistih, ki imajo zasevke samo v jetrih, je cetuksimab. Zdravilo v kombinaciji s kemoterapijo lahko tako učinkovito zmanjša jetrno tumorsko maso, da postanejo zasevki, ki jih prej ni bilo mogoče odstraniti, operabilni. Da imajo bolniki z jetrnimi zasevki, ki hitro odgovorijo na zdravljenje, boljše preživetje, so med drugim pokazale tudi poznejše analize raziskave Crystal, ki so zajele bolnike z divjim tipom metastatskega kolorektalnega raka z dokazanimi zasevki in ki so dobivali cetuksimab z irinotekanom v prvi liniji zdravljenja. »Pri teh bolnikih so se jetrni zasevki hitro zmanjšali in po treh mesecih zdravljenja so lahko kirurgi prej neoperabilne zasevke odstranili,« je povedala Ocvirkova in nanizala podatke, ki kažejo, da se več kot tretjini bolnikov po odstranitvi jetrnih zasevkov bolezen ne ponovi, petletno preživetje pa je več kot 50-odstotno. »Zato potrebujemo zdravila, ki prinesejo dober odgovor na zdravljenje, sploh za to skupino bolnikov.« Kolorektalni rak namreč največkrat zaseva v jetra, čeprav obstaja majhna razlika med rakom debelega črevesa in danke, predvsem zaradi obtoka. »Iz debelega črevesa gre obtok oziroma portalni pretok neposredno v jetra, medtem ko gre iz danke po limfnem žilju tudi drugam, zato tumorji danke večkrat zasevajo tudi v druge organe, v pljuča.« Čeprav so jetra običajno prvi organ z zasevki, pa se lahko po besedah sogovornice pojavijo tudi v bezgavkah, pljučih in redkeje v možganih, kosteh in koži. »Dlje časa bolniki zaradi zdravljenja živijo, večkrat najdemo zasevke tudi v drugih organih. S tem ko bolezen postajala kronična, bo takih primerov vedno več.«

Zgodnji odgovori na zdravljenje napoveduje daljše preživetje

Na kongresu ESMO (Evropsko združenje za medicinsko onkologijo) so bili predstavljeni izsledki podanalize raziskave CRYSTAL, ki so razkrili 28,3-mesečno preživetje pri bolnikih s hitrim zmanjšanjem zasevkov. Gre za mediano preživetja pri bolnikih z metastatsko obliko kolorektalnega raka in nemutiranim genom KRAS, pri katerih se je pojavilo zgodnje zmanjšanje zasevkov (v prvih osmih tednih) med zdravljenjem prvega reda z zdravilom cetuksimab. Take povezave pa niso opazali pri skupini, ki je bila zdravljena samo s kemoterapijo, doba pri njih ni bila daljša od 21 mesecev.

 

Številne možnosti zmanjšanja zasevkov

Odločitev o tem, kateri bolniki so primerni za resekcijo jetrnih zasevkov, sprejmejo jetrni kirurgi v eni izmed treh ustanov, kjer takšne posege opravljajo: v UKC Ljubljana, UKC Maribor in na onkološkem inštitutu. »Operacije jetrnih zasevkov se opravljajo večinoma pri bolnikih, pri katerih je bolezen omejena na jetra, izjemoma kombiniramo tudi operacijo jeter in nato pljuč ali jeter in bezgavk, če je tehnično izvedljivo in če je bolezni zelo malo.« Pri bolniku se pred začetkom zdravljenja opravijo diagnostične preiskave, in sicer CT jeter ali magnetna resonanca jeter s kontrastom za jetrne zasevke, na osnovi katere kirurg presodi, ali bolnika lahko operira ali ne. Pri tem ni pomembno samo število zasevkov, ampak tudi njihova lega, pove Ocvirkova, saj so »zasevki včasih nameščeni na žilo, ki prehranjuje jetra, in takega zasevka ne moremo odstraniti.« Če je bolnik neoperabilen, se zdravi s kemoterapijo, katere namen je zmanjšanje zasevkov, zdravniki pa med zdravljenje vsaka dva do tri mesece ponovijo slikovno diagnostiko, na osnovi katere jetrni kirurg ponovno presodi o možnosti kirurškega posega.

Včasih prvo zdravljenje s kemoterapijo ne prinese uspeha in čeprav je možnost, da bo zamenjava kemoterapije ob napredovanju bolezni zasevke zmanjšala do te mere, da bodo postali resektabilni, majhna, se po besedah sogovornice včasih tudi to zgodi. »Prihaja renesansa intrajetrne kemoterapije, kjer kemoterapijo dovajamo neposredno v jetra, kar smo počeli pred pojavom bolj učinkovite sistemske terapije. Imamo možnost uporabe na irinotekan ali oksaloplatin vezanih izotopov, kjer se uporablja neposreden pristop prek žilja v jetra. Izvajamo tudi t. i. operacijo v dveh stopnjah; kot naprimer: včasih je leva polovica jeter fiziološko manjša, vsi zasevki pa so v desni polovici, ki pa je ne moremo v celoti odstraniti, saj bi ostalo premalo parenhima in bolnikovo življenje bi bilo ogroženo. Takrat uporabimo embolizacijo desnega dela jeter, kar pomeni, da v njem zmanjšamo pretok; s tem začne leva polovica jeter prevzemati funkcijo desne, posledično se poveča in regenerira, desno stran z zasevki pa lahko tako čez nekaj tednov brez težav odstranimo. To je mogoče početi tudi po segmentih jeter in nekaj bolnikov je tako uspešno operiranih. Seveda pa operacija ni mogoče narediti pri bolnikih z difuzno preraščenimi zasevki in takih je na žalost veliko. Operacija se lahko kombinira z radiofrekvenčno ablacijo; en del zasevkov se odstrani, drug del zasevkov se uniči z ablativno tehniko.«

Kako deluje monoklonalno protitelo?

Zdravilo cetuksimab je monoklonalno protitelo s tarčnim delovanjem na receptorje na epidermalni rastni dejavnik (EGFR). Ker je le-to monoklonalno protitelo, se razlikuje od standardnih, neločevalnih oblik zdravljenja s kemoterapijo, saj ciljno deluje in se veže na sprejemnike za epidermalni rastni dejavnik. S tem zavira aktivacijo receptorja in posledično prekine pot za prenos signala ter tako zmanjša vdiranje rakavih celih v zdravo tkivo. Poleg tega tudi zavira zmožnost obnavljanja tumorskih celic po radioterapiji in kemoterapij pa tudi nastajanje novega žilja v tumorskih raščah.

 

Moje zdravje št. 130 / 7. december 2010