Različnost možganskih tumorjev
Najpogostejši primarni možganski tumorji so astrocitomi. Svetovna zdravstvena organizacija na podlagi značilnosti v histološki sliki priporoča delitev astrocitomov na štiri skupine. Pri delitvi upoštevamo spremembe v videzu in številu celic, spremembe celičnih jeder, povečano število delitev jedra, nastajanje žil in prisotnost odmrlega tkiva (nekroz). Tako imenovani posebni astrocitomi sodijo v prvo skupino. Imajo omejene spremembe, ki po navadi ne napredujejo v anaplastične (maligne) astrocitome. V drugi skupini so nizkomaligni tumorji, ki jih imenujemo tudi običajni astrocitomi. Glede na prevladujoč tip celic jih delimo na fibrilarne, gemistocitne, protoplazmatične in mešane. Tu naj omenim, poudari sogovornik, da je delitev na posebne in običajne astrocitome zasnovana na različnem poteku bolezni. Posebni astrocitomi imajo namreč bistveno ugodnejši potek in boljšo napoved ter se pojavljajo pri mlajših bolnikih. Sledita še dve skupini: anaplastični astrocitom in glioblastoma multiforme, ki je tudi najbolj maligen. Največ obolelih, kar 50 odstotkov, je za glioblastomom, sledijo anaplastični astrocitomi s 30 odstotki, običajni astrocitomi pa imajo 20-odstoten delež.
Klinična slika
Sum na možganski tumor se najpogosteje pokaže v prizadeti gibalnosti, motnjah občutkov in govora. Z napredovanjem bolezni se razvijejo znaki povišanega znotrajlobanjskega pritiska vključno z motnjami zavesti. Mogoče so še spremembe v duševnem zdravju, ki se lahko pokažejo kot depresija, upočasnjenost, apatija in zmedenost. Pogost znak tumorja je glavobol, ki je običajno hujši zjutraj, poslabša pa se s kašljanjem, z napenjanjem in s priklanjanjem. Glavobolu sta pogosto pridružena slabost in bruhanje, po katerem pa se glavobol včasih omili. Kadar srečamo omenjene značilnosti, ki jih spremljajo še nevrološki izpadi in epileptični napadi (kar pri četrtini bolnikov), je potrebna natančna diagnostika glavobola, s katero potrdimo ali ovržemo sum na tumor.
Glioblastom imunohistokemično zelo močno obarva na marker matičnih celic.
Epidemiologija
Primarni možganski tumorji se pojavljajo desetkrat pogosteje pri odraslih kot pri otrocih, od enainpolkrat do dvakrat pogostejši so pri moških kot pri ženskah. Nizkomaligni astrocitom se najpogosteje pojavi sredi 4. desetletja (vrh pri 34 letih), anaplastični astrocitom v 5. desetletju (vrh pri 41 letih) in glioblastom multiforme v 6. desetletju življenja (vrh pri 53 letih).
Običajni astrocitom je značilen predvsem pri otrocih in mladih odraslih, nanj pa prvi pokaže epileptični napad. Histološko (po strukturi tkiva) je zanje značilna nizka stopnja celularnosti (gostote celic) in ohranitev normalnih struktur možganovine znotraj tumorja. Kalcifikacije (prisotnost kalcija) so redke, mitoz (delitev celičnega jedra) običajno ni, rahlo pa je povečano število žil. Najpomembnejši ugoden napovedni (napoved bolezni) dejavnik je mladost. Napoved je slabša, če so prisotni povišan znotrajlobanjski pritisk, motnje zavesti, spremembe v osebnosti in pri nevroloških izpadih. Poseben histopatološki pojav pri gliomih so ciste. Gliomi imajo lahko cistično osrednjo nekrozo ali pa cisto brez prisotnosti nekroze. Tekočina iz ciste tumorja je bolj rumenkasta in se običajno strdi, ko jo odstranimo iz telesa, kar pa na primer ne velja za tekočino iz kroničnega subduralnega (podmožgansko opno) hematoma. Ciste se lahko pojavijo pri malignih gliomih, pogostejše pa so pri pilocitnih astrocitomih.
Najpogostejši vzrok za razvoj obolevnosti pri nizkomalignih gliomih je dediferenciacija (zmanjšanje morfološke, kemijske oz. funkcijske specifičnosti celic) v malignejšo skupino. Kadar se takšen astrocitom pojavi pri bolniku po 45. letu starosti, gre za šestkrat hitrejše napredovanje v maligno obliko (povprečno nastopi dediferenciacija po 7,5 meseca), kot če se tumor pojavi pri človeku pred 45. letom (povprečni čas do dediferenciacije je 44,2 meseca). Če se to zgodi, je pričakovana življenjska doba le še od dve do tri leta.
Povprečno trajanje znakov pred operacijo anaplastičnega astrocitoma je 15,7, pri glioblastomu pa 5,4 meseca. Maligni astrocitomi se lahko razvijejo iz nizkomalignega astrocitoma z dediferenciacijo ali pa izrastejo »de novo« (znova).
Pomembni pri diagnostiki sta računalniška tomografija (tehnologija CT) in magnetna resonanca. CT možganov odkrije morebitne tvorbe v možganih, podrobnejšo sliko možganskih tumorjev pa omogoča magnetna resonanca. Astrocitomi so v beli substanci in se tudi širijo skoznjo. Kalcifikacije in ciste se pojavijo pri 10–20 odstotkih anaplastičnih astrocitomov. Dokončno diagnozo pa postavimo na podlagi pridobljenega tkiva pri operaciji. Včasih že pri prvem posegu poskušamo odstraniti tudi tumor. Pri izvajanju biopsij je pomembna novost v slovenskem prostoru uvedba stereotaktičnih posegov, ki jih izvajamo na mariborski nevrokirurgiji. Januarja 2007 je dr. Strojnik izvedel prvo stereotaktično biopsijo majhnega tumorja v talamusu pri 70-letni bolnici. Gre za minimalno invazivno metodo, ki omogoča hitro in zanesljivo opredelitev globokih možganskih lezij. Temelji na pridobivanju podatkov o tarči iz različnih slikovnih metod in na njihovem prenosu v kartezijanski koordinatni sistem. Koordinate se vnaša v stereotaktični okvir, pritrjen na bolnikovo glavo. Navadno se vsako globoko lezijo najprej histološko potrdi. Napravi se stereotaktična biopsija in izurjen patolog lahko nato že v nekaj minutah opredeli lezijo. Kirurg se na osnovi tega odloči o nadaljnjem zdravljenju, v izbranih primerih pa lahko že pri istem posegu začne terapijo; na primer z drenažo ciste, vstavitvijo izvora ionizirajočega sevanja ipd.
Načini zdravljenja
Bolnika z možganskim tumorjem na začetku obravnavata splošni zdravnik in nevrolog, ki opravi nevroradiološko diagnostiko, nato ga prevzame nevrokirurg. Ta izvede biopsijo ali pa glede na lokacijo in velikost tumorja le-tega tudi odstrani. Sledi predstavitev bolnika onkologu, ki nato uvede radioterapijo in/ali kemoterapijo. V svetu se pri zdravljenju pogosto uporablja tudi stereotaktično radiokirurgijo ali intersticijsko brahiterapijo. Slednje v Sloveniji žal še ne izvajamo, saj v Mariboru niti nimamo pogojev. Bolniki potrebujejo še rehabilitacijo, natančneje fizikalno terapijo, logopedsko obravnavno in pomoč psihologa. Pomembno je seznaniti svojce in včasih vključiti tudi patronažno službo.
Pri običajnih astrocitomih poznamo štiri načine zdravljenja: spremljanje (redni nevrološki pregledi in slikanja), obsevanje, kemoterapija in kombinirano zdravljenje, ki združuje obsevanje in kemoterapijo ter operacijo. Ne poznamo raziskave, ki bi potrdila, da je katera izmed naštetih možnosti zdravljenja boljša od preostalih. Zavedati se moramo, da s samim zdravljenjem bolnika izpostavimo tudi stranskim učinkom. Ker ti tumorji rastejo počasi, je pomembno vedeti, da je bolje, če bolnika v fazi spremljanja ne zdravimo toliko časa, dokler ne potrdimo napredovanja tumorja na slikah ali pojava malignih sprememb. Odločnejši pristop k zdravljenju je potreben pri izredno mladih bolnikih, pri starejših od 50 let, pri velikem tumorju, ko je čas trajanja klinično izraženih težav zelo kratek, in če na zaporednih slikovnih preiskavah potrdimo napredovanje tumorja.
Po besedah nevrokirurga Tadeja Strojnika vloga kirurgije pri nizkomalignih gliomih (tumorji osrednjega živčevja) ni trdno določena. Kirurško biopsijo oziroma delno resekcijo (odstranitev) se priporoča skoraj v vseh primerih za potrditev diagnoze, saj klinični in radiološki podatki ne zadoščajo za dokončno diagnozo. Radikalnejša kirurška terapija se izvaja v primeru pilocitnega astrocitoma, če bolniku grozi vkleščenje zaradi velikega tumorja ali ciste v tumorju, če le-ta povzroča zaporo toka likvorja (možganska tekočina), pri neukrotljivih epileptičnih napadih ali pri otroku, ki je mlajši od 5 let, ki se mu s tem posegom odloži čas začetka adjuvantne (dodatek glavne) terapije.
Visoka smrtnost
Visokomaligen glioblastoma multiforme ni le najpogostejši primarni tumor možganov pri odraslih, ampak je tudi skoraj vedno smrten. Kljub napredkom v diagnostiki in zdravljenju se je preživetje pri tej skupini tumorjev v zadnjih dveh desetletjih le malenkost podaljšalo. Preživetje pomeni leto dni, pri anaplastičnem astrocitomu pa dvakrat toliko. Osnovni vzrok za visoko umrljivost je hitro zasevanje posameznih tumorskih celic v okolno možganovino. Čeprav je na videz to dobro omejen tumor na površini možganov, se mikroskopsko v veliki meri vrašča v belo substanco v globini. Tudi kadar je dosežena makroskopsko in radiološko navidezno popolna odstranitev tumorja pri posegu, se ta navadno ponovi.
Pred operacijo preverimo natančnost na fantomu.
Zavedati se moramo, poudari sogovornik, da maligni astrocitomi z operacijo niso ozdravljivi. Cilj kirurških posegov je podaljšati čas kakovostnega preživetja. Takšen cilj na primer dosežemo z makroskopsko navidezno popolno odstranitvijo malignega glioma pri bolniku, ki je še v dobri nevrološki kondiciji. Samo z delno odstranitvijo povečamo tveganje za pooperativne krvavitve ali otekanje možganov in s tem nevarnost za vkleščenje možganovine. Zato je korist delne resekcije (odstranitve) zelo vprašljiva. Za ta poseg zato niso primerni bolniki, ki imajo velik glioblastom v dominantni polobli možganov, če ta zajema obe polobli, starejši in vsi v slabem nevrološkem stanju. Raziskave niso pokazale, da bi bilo obsevanje celotnih možganov prednostno pred obsevanjem določenega dela; v prvem primeru pa zaznamo večje tveganje za stranske učinke. Zdravila, ki jih uporabljajo bolniki z malignim astrocitomom, imajo v večini le od 10- do 20-odstotni učinek. Bolj kot je popolna kirurška odstranitev tumorja, večji je učinek kemoterapije, ki lahko koristi tudi pred obsevanjem. Ponovna operacija pri ponovitvi bolezni podaljša preživetje pri visokomalignem glioblastomu za nadaljnjih 36 tednov in pri malignem astrocitomu za 88 tednov (kakovostno preživetje pomeni 10 oziroma 83 mesecev). Smrtnost pri ponovnih operacijah je višja kot pri prvem posegu, trikrat pogostejše so okužbe, pogosteje pa se pojavi tudi razprtje (dehiscence) rane. Na preživetje vplivajo naslednji dejavniki: starost (mlajši bolniki imajo boljšo napoved), histološka diagnoza tumorja (maligni astrocitom ima daljše preživetje kot glioblastom) in stanje telesne kondicije bolnika ob diagnosticiranju bolezni (bolniki z boljšim splošnim stanjem imajo daljše preživetje). Preživetje glede na skupino astrocitomov je: od 8 do 10 let za prvo skupino; od 7 do 8 let za drugo; od 2 do 3 leta za tretjo in slabo leto za četrto skupino.
Novosti pri obravnavi bolnikov z možganskim tumorjem
Nevrokirurgi in drugi znanstveniki se posvečamo raziskavam gliomskih (tumorskih) celic in zdravljenju na molekularni ravni. Skušamo najti neodvisne napovedne dejavnike, ki bi koristili pri načrtovanju terapije. Že deseto leto se z raziskavami možganskih tumorjev ukvarjam tudi jaz, in sicer v sodelovanju s prof. Lahovo z Nacionalnega inštituta za biologijo v Ljubljani. Kot osnovo za razumevanje raziskav naj povem, da je za gliome značilna infiltracija (vraščanje) tumorskih celic v okolno možganovino, tj. vzdolž živčnih vlaken in krvnih žil. Zelo redko se primarni možganski tumorji širijo po likvorskih poteh (izjema je ependimom) in skoraj nikoli ne metastazirajo (zasevajo) zunaj osrednjega živčevja. Mehanizem prehajanja ni popolnoma pojasnjen. Vemo, da je pomembno zlepljanje med celicami ter med celicami in zunajceličnim prostorom. Opazna je razgradnja zunajceličnega matriksa (medceličnine) in potovanje celic v nastali prostor. Opisano je tudi nastajanje novih žil. Ponovni izbruhi bolezni otežujejo zdravljenje bolnika s primarnim možganskim tumorjem, ker so pogost vzrok za povrnitev bolezni tudi po radikalni odstranitvi primarnega tumorja in ker zmanjšujejo uspeh dodatne terapije, kot sta obsevanje in kemoterapija. Raziskave tumorjev so pokazale, da tumorske celice izločajo proteolizne encime, ki sodelujejo pri razgradnji zunajceličnega matriksa. V začetnih študijah smo proučevali prisotnost in razporejenost dveh encimov – katepsina B in L – ter njunih inhibitorjev stefina A, B in cistatina C z imunohistokemijsko metodo v gliomih, meningiomih, v adenomih. Iskali smo povezanost med Cat B ter kliničnimi in histomorfološkimi značilnostmi za napredovanje bolezni. Prvi na svetu smo ugotovili, da imajo bolniki z gliomom z močno imunohistokemijsko obarvanostjo na katepsin B statistično značilno krajše preživetje kot bolniki s šibkim obarvanjem. Dodatno smo pokazali, da intenzivno barvanje na katepsin B v endotelnih celicah pri bolnikih z glioblastom vpliva na krajše preživetje. Zadnje raziskave smo usmerili na področje zarodnih celic. V raziskavah gliomov smo uporabili markerja matičnih celic nestin in musashi ter prvi na svetu opisali napovedno vrednost nestina. Pokazali smo, da je nestin še boljši napovedni dejavnik kot katepsin B za maligne gliome.
Napovedni markerji se uporabljajo za oceno vzorca tumorja pri posameznem bolniku. Pomagajo nam pri določitvi malignosti tumorja in s tem olajšajo odločitev glede postopkov zdravljenja. V naši ustanovi uporabljamo predvsem katepsin B in nestin za natančnejšo opredelitev možganskih tumorjev, saj sta se ta markerja pokazala kot najbolj napovedna. Seveda pa še raziskujemo druge markerje, na primer kalikrein. Prihodnost zdravljenja možganskih tumorjev je torej na molekularni ravni. Tako zdaj v svetu raziskujejo uporabo dendritičnih celic za izdelavo cepiva. Gre za celice imunskega sistema iz krvi bolnika, ki jih z elektrofuzijo združijo z zarodnimi celicami iz vzorca tumorja bolnika. Želimo, da bi tovrstne raziskave čim prej prenesli v naš prostor.
Minimalno invazivna tehnika
Sodobna nevrokirurgija in tudi preostale kirurške veje vedno bolj stremijo k razvoju in uporabi minimalno invazivnih tehnik. Stereotaksija sodi med minimalno invazivne posege, ki poleg biopsije omogoča tudi vstavitev izvora ionizirajočega sevanja. Tako imenovana metoda intersticijske brahiterapije je v svetu popolnoma uveljavljenja, ker je varna, hitra, učinkovita in poceni. Poseg se lahko opravi ambulantno in s tem bolniku z razsevkom prihrani večtedensko obsevanje celotnih možganov. Glede na to, da osem odstotkov vseh rakov zaseva v možgane, je potencialnih bolnikov precej. Tako na primer pri metastatski leziji oziroma ko je ta manjša od treh do štirih centimetrov, vstavijo vanjo jod 125. To je preprost, učinkovit in poceni postopek. Na osnovi izračuna pustijo jod nekaj dni, potem ta nosilec odstranijo. Posegi niso preveč zapleteni in potekajo ambulantno. Ta oblika zdravljenja razsevkov in tudi gliomov je v Nemčiji precej uveljavljena in razširjena. Predstavlja cenejšo alternativo nožu gama. Nadgradnja je stereotaktična radiokirurgija z nožem gama ali cenejša in prav tako učinkovita z Linacom. Do zdaj se naši bolniki zdravijo v centrih v sosednjih državah (Gradec, Celovec, Dunaj, Budimpešta). Upam, da bodo odgovorni v naši bolnišnici dovolj dolgovidni, da bodo ob nakupu linearnih pospeševalnikov v naši ustanovi omogočili, da tudi pri nas začnemo zdravljenje s stereotaktično radiokirurgijo. Ko bo v Mariboru zaživel obsevalni center z linearnim pospeševalnikom, bi z uporabo našega stereotaktičnega obroča podjetja MHT, ki je skladen z Linacom, slovenskim bolnikom končno lahko omogočili stereotaktično radiokirurško zdravljenje, ki je drugod razumljivo samo po sebi. Pametno bi bilo torej, da se ta vidik in potreba upoštevata pri načrtovanju gradnje obsevalne enote, je sklenil Tadej Strojnik, dr. med., specialist nevrokirurg.
Moje zdravje št. 47 / 25. september 2007
