Biološko zdravilo avastin je uradno namenjeno le bolnikom z rakom, zdravniki pa ga v praksi predpisujejo tudi pri starostni degeneraciji makule (rumene pege). Degeneracija tega dela mrežnice, kjer je gostota receptorjev, ki zaznavajo svetlobo, največja, povzroča izgubljanje vida in je ena od najpogostejših očesnih bolezni. Avastin je daleč cenejši od zdravila lucentis, ki je namenjeno zdravljenju te bolezni, vendar v nasprotju z lucentisem ni registriran za takšno uporabo. Stroka ugotavlja, da v učinkovitosti ni bistvenih razlik, raziskave pa so nakazale razkorak pri neželenih učinkih. Nekatere so ugotovile velike, druge manjše razlike, ki gredo v prid novejšemu zdravilu. Dokončnih odgovorov glede razlik pri varnosti še ni, zdravniki pa pri nenamenskem predpisovanju avastina odgovornost, ki bi bila sicer na strani proizvajalcev, prevzemajo na svoja pleča.

V Sloveniji se je letos avastin kot zdravilo za zdravljenje starostne degeneracije makule uvrstil celo v splošni dogovor, ki določa obseg storitev in način delitve denarja v zdravstvu, a je vlada nedavno takšno uporabo umaknila iz dogovora. Dileme glede nenamenske (znane kot off label) uporabe in ogromnih razlik pri ceni bioloških zdravil, s katerimi si trenutno belijo glave tudi v bogatejših zdravstvenih sistemih, so se tako začele odpirati tudi pri nas.

Razlika v ceni presega morebitne prednosti

Najvišja dovoljena cena na miligram aktivne učinkovine znaša v Sloveniji po podatkih ministrstva za zdravje pri avastinu (znan tudi pod generičnim imenom bevacizumab) 3,8 evra, pri lucentisu (ranibizumab) pa 418 evrov. Tako kot pri drugih zdravilih se ta določa prek cen v referenčnih državah: cene originalnih zdravil v Sloveniji ne smejo presegati 97 odstotkov najnižje cene zdravila v Nemčiji, Franciji in Avstriji.

V UKC Ljubljana uporabljajo obe zdravili, je pojasnil predsednik tamkajšnje komisije za zdravila prim. Martin Možina. Kot pravi, je učinkovina pri obeh monoklonsko protitelo proti rastnemu faktorju žilnega endotela. Pri avastinu gre za celotno protitelo, pri lucentisu pa le za bistveni del protitelesa. Avastin se uporablja za zdravljenje nekaterih oblik raka, ljubljanska očesna klinika pa ga je že leta 2006 začela uporabljati tudi za zdravljenje nekaterih hudih degenerativnih sprememb očesne mrežnice, ki vodijo v poslabšanje vida in slepoto.

Zanj so se odločili, še preden je na trg prišlo zdravilo lucentis, trenutno pa ga uporabljajo v okviru akademske nekomercialne raziskave, za katero so pridobili soglasje Komisije RS za medicinsko etiko. Z njim starostno degeneracijo rumene pege zdravijo le ob predhodnem pisnem informiranem soglasju bolnika. To pomeni, da bolnika seznanijo s statusom zdravila, pričakovanimi učinki in tudi s tveganjem.

"Nadzor je v primeru raziskave poostren, tako da se je mogoče takoj odzvati na morebitne neželene učinke. Nedavne raziskave so potrdile primerljivo učinkovitost kot pri zdravilu lucentis. Na očesni kliniki v Ljubljani doslej niso opazili bistvenih razlik glede neželenih učinkov pri obeh zdravilih. Nekatere tuje raziskave glede varnosti še potekajo, zato moramo počakati na končne izsledke. Strokovnjaki v tujini in pri nas menijo, da so z uporabo avastina rešili vid mnogim bolnikom, pri večini pa vsaj zaustavili napredovanje bolezni. Številni strokovnjaki v svetu, tudi iz držav, ki lahko za zdravila namenjajo bistveno več sredstev, opozarjajo tudi, da je zaradi nekajkrat nižje cene avastina zdravljenje dostopno bistveno večjemu krogu bolnikov, kot bi bilo sicer," poudarja primarij Možina.

Strinja se, da ima proizvajalec novega zdravila vso pravico, da si z ustrezno ceno zdravila vsaj povrne stroške njegovega razvoja in izdelave, vendar pa mora biti razlika v ceni glede na predhodno zdravilo skladna s tako imenovano dodano terapevtsko vrednostjo. Če je novo zdravilo bistveno bolj učinkovito in/ali bistveno varnejše, je višja cena upravičena, če večjih razlik ni, pa prevelike razlike v ceni niso sprejemljive. Kot pravi, so v nekaterih državah, na primer v Veliki Britaniji, pri vprašanjih off label uporabe bolj pragmatični, spet v drugih manj.

Avastin je bil v splošni dogovor vključen na predlog Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS), pojasnjujejo na ministrstvu za zdravje. Ker sta se v tem primeru strinjala oba partnerja, torej ZZZS in bolnišnica, na ministrstvu na to vprašanje sprva niso bili dovolj pozorni, ugotavlja svetovalec ministra za zdravje za področje zdravil Aleš Živkovič. Ob pripravi aneksa tri k splošnemu dogovoru je ZZZS predlagal znižanje cenovnega standarda, na ministrstvu za zdravje pa so ugotovili, da vključevanje nenamenske uporabe v splošni dogovor ni primerno.

"Pri off label uporabi za morebitno škodo ne odgovarja proizvajalec ali država, ampak ustanova oziroma zdravnik, ki uporablja zdravilo brez potrjene indikacije. Klinika se lahko odloči za takšno uporabo v okviru raziskave, vendar naj se dodatna sredstva za zdravila prek splošnega dogovora namenijo le za odobrene indikacije. Zastavlja pa se vprašanje, ali je tako velika razlika v ceni med enim in drugim zdravilom upravičena. Nenamenska uporaba avastina je verjetno pri mnogih klinikah v svetu vzvod, da pritisnejo na nesorazmerno visoke stroške zdravila z odobreno indikacijo," je pojasnila Doroteja Novak Gosarič, ki je na ministrstvu za zdravje pristojna za področje zdravil.

Morebitne nekajodstotne razlike pri varnosti, ki jih je nakazala letos objavljena študija CATT, bi lahko po njeni oceni res pričale o prednostih novejše učinkovine, ki je "izpeljana" iz starejše, vendar pa te razlike niso sorazmerne z razliko v ceni. Kot je opozorila Novak-Gosaričeva, danes ni podatkov o skritih rabatih v drugih državah, tudi drugod po Evropi pa se vse pogosteje zastavlja vprašanje o čezmernih dobičkih pri dragih bioloških zdravilih. Po njenih besedah bodo morda v prihodnosti na evropski ravni oblikovali skupino, ki se bo pogajala z multinacionalkami, saj ena sama država zelo težko doseže napredek.

Vodja oddelka za zdravila na Zavodu za zdravstveno zavarovanje ZZZS Jurij Fürst se strinja, da je smiselno odpreti vprašanje cene lucentisa. To bodo storili ob uvrščanju obeh zdravil na listo, kar bo verjetno prihodnje leto. Na ZZZS so poudarili še, da se za nenamensko uporabo avastina niso odločili sami, ampak se je zanjo odločil UKC Ljubljana. Tudi na ZZZS pa se strinjajo, da odgovornost ob nenamenski uporabi nosi zdravnik.

V ozadju nenavadnih razmerij med obema zdraviloma so tudi prepletanja med farmacevtskimi družbami, ki so ju razvile oziroma ju tržijo. Obe zdravili, avastin in lucentis, je razvijal Genetech, ki je v večinskem lastništvu Rocha. Avastin v Evropi trži Roche, lucentis pa Novartis, medtem ko v ZDA obe zdravili trži Genetech.

V Rochu uporabe avastina zunaj odobrenih indikacij ne podpirajo, čeprav se zavedajo, da ga nekateri specialisti oftalmologi uporabljajo tudi za zdravljenje starostne degeneracije makule. Lucentis je bil razvit posebej za injiciranje v oko, so opozorili, avastin pa za intravenski vnos v žilo. Ob vnosu v oko se lahko zdravili pomembno razlikujeta v učinkovitosti in tudi varnosti, ugotavljajo v Rochu. Avastin ne bi pomembno izboljšal standardnega zdravljenja starostne degeneracije makule, so odgovorili na vprašanje, zakaj niso sprožili postopka registracije za to bolezen. "Svoje moči usmerjamo v klinične raziskave, ki potrjujejo klinično učinkovitost avastina pri različnih vrstah tumorjev, in seveda v razvoj novih zdravil," so poudarili.

Pri Novartisu so nam potrdili, da so pripravljeni na znižanje cene lucentisa, "da bi bil na voljo vsem bolnikom, ki ga potrebujejo". Pojasnili so, da si prizadevajo za dogovor z ZZZS, ki bi uredil njegovo financiranje. Za neprimerno pa v Novartisu ocenjujejo urejanje nenamenske uporabe zdravil v splošnem dogovoru v zdravstvu, "ko je za isto indikacijo na voljo registrirano zdravilo". Avastin v nasprotju z lucentisom ni registriran ne za očesna obolenja, ne za doziranje v oko, ne za razdeljevanje v manjše odmerke za uporabo v očeh, so poudarili. Ob množični nenamenski uporabi avastina se jim tako poraja vprašanje, "ali je ustrezno urejen sistem poročanja in zbiranja neželenih učinkov zdravila, saj je iz literature znano, da so neželeni učinki pri njegovi uporabi v oftalmoloških indikacijah pogosti in resni".

Pri tem se med drugim sklicujejo na retrospektivno analizo v ameriškem sistemu Medicare pri 77.886 bolnikih z vlažno obliko starostne degeneracije makule, ki je pri avastinu pokazala za 11 odstotkov večjo smrtnost in za 57 odstotkov večje tveganje za hemoragično možgansko kap v primerjavi z lucentisom.

Vsiljena izbira

Manj dramatično sliko nenamenske uporabe avastina kaže letos spomladi objavljena primerjalna študija CATT ameriškega Nacionalnega inštituta za zdravje, ki ji stroka trenutno pripisuje največjo težo. Študija, ki je vključila okoli 1200 bolnikov, je pokazala, da obe zdravili v enoletnem obdobju enako dobro pomagata pri ohranjanju bolnikovega vida. Prav tako ni bilo pomembnih razlik pri deležu smrtnosti bolnikov, ki se zdravijo s tema zdraviloma, niti pri deležu miokardnega infarkta in kapi, so pa razlike zaznali pri "resnih stranskih učinkih".

Ti učinki, pri katerih gre predvsem za hospitalizacijo bolnika, so doleteli 19 odstotkov bolnikov, zdravljenih z lucentisom, in 24 odstotkov bolnikov, zdravljenih z avastinom. Študija ugotavlja, da še ni odgovora, ali tej razliki botruje naključje oziroma nezabeležene razlike v "začetnem" zdravstvenem stanju bolnikov ali pa je pri avastinu tveganje za stranske učinke zares večje. Na drugi strani poudarja, da je "strošek" eden od dejavnikov pri odločanju med enim in drugim zdravilom. V ZDA se za to boleznijo letno zdravi prek 250.000 ljudi, en sam odmerek lucentisa pa lahko stane 40-krat toliko kot odmerek avastina, so poudarili.

Študijo CATT so v nekaterih državah uporabili kot argument za izbiro avastina pri starostni degeneraciji makule ali za zniževanje cen lucentisa prek popustov. Posamezna zahodna združenja pacientov so na drugi strani zaskrbljena zaradi spodbujanja nenamenske uporabe zdravil.

Za zdaj ni znano, da bi zaradi stranskih učinkov ob nenamenski uporabi odškodnino zahteval kakšen evropski bolnik. Drugače je v ZDA. Po poročanju tamkajšnjih medijev je družina pacienta, ki ga je po zdravljenju z avastinom letos doletela infekcija in poškodba možganov, zahteva odškodnino v višini 4 milijonov dolarjev. Ob tem so se razmahnile tudi spletne strani, ki "vabijo" potencialne tožnike. "Če ste po zdravljenju z avastinom izgubili vid ali utrpeli resno infekcijo, ste morda upravičeni do kompenzacije," ameriškim bolnikom sporoča ena od teh ponudb.

Še pred nekaj leti so bile tožbe in visoke odškodnine za napake pri zdravljenju pojav, tipičen za ZDA. Danes tudi v Sloveniji niso nič neobičajnega. Povsem verjetno je, da bo v prihodnosti kakšen odvetnik tržno nišo našel še v zdravilih. Tudi nenamenska uporaba zaradi nižje cene pa je znanilka prihodnosti. Ob vse večjem razkoraku med potrebami bolnikov in sredstvi, ki so na voljo, bo vse več iskanja bližnjic.

Primer avastina in lucentisa kaže, kako težko je krmariti med pomanjkanjem denarja, pričakovanjem bolnikov, da bodo dobili najboljše, in cenami, ki jih diktira industrija. Izbira med plačevanjem nedoumljivo visokih zneskov in "hojo po robu" je državam vsiljena. Opozori nas, kako šibke so lahko, ko se soočijo z nadnacionalnimi ekonomskimi interesi.