Gre za originalno in težko pričakovano delo vodilnih slovenskih medicinskih virologov, saj je zadnji slovenski učbenik s tega področja izšel pred 38 leti, je na predstavitvi knjige povedal prof. dr. Mario Poljak, ki je skupaj z doc. dr. Miroslavom Petrovcem učbenik uredil. Prvi na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo vodi Laboratorij za molekularno mikrobiologijo in diagnostiko hepatitisov in aidsa, drugi pa Laboratorij za diagnostiko virusnih okužb. Z Mariom Poljakom smo se pogovarjali o preporodu, ki ga virologija doživlja v zadnjih dveh desetletjih.

Kaj v virologiji trenutno najbolj vznemirja?

Vznemirja nas, da se je ta veja medicine, ki je bila delno neuporabna, razvila v eno najbolj naprednih strok v medicini. Pred dvajsetimi leti namreč ni bilo protivirusnih zdravil, mikrobiološke diagnostične metode so bile prepočasne. Mikrobiologi sodimo med strokovnjake v medicini, ki ne srečujemo bolnika, smo pa nepogrešljivi člen v odkrivanju bolezni in zdravljenju. V našem laboratoriju smo specialisti za dokazovanje virusnih okužb, in če zdravniku kliniku ne moremo sporočiti rezultatov v času, ko se lahko ustrezno odzove, je naše delo neuporabno. Veljalo je, da je bolnik v času, ko je zdravnik čakal na rezultate naše preiskave, ali ozdravel ali umrl. Sedaj so stvari popolnoma drugačne. Imamo hitre diagnostične metode in lahko zdravniku zelo hitro povemo, ali gre za virusno okužbo ali ne, za kakšno virusno okužbo gre, svetujemo, ali bolnik potrebuje zdravljenje, katero zdravljenje potrebuje ter ali je zdravljenje uspešno ali ne.

Največje zadovoljstvo nam predstavlja napredek pri kroničnih boleznih virusnega izvora, kot so HIV, hepatitis B in C. Pri teh boleznih se zdravnik zgolj na osnovi kliničnih znakov pri bolniku ne more odločiti, kdaj ga bo začel zdraviti. Najbolj primernega trenutka ni mogoče določiti brez laboratorijskih preiskav. Mi bolnika spremljamo in kliniku povemo, kdaj bolnik potrebuje zdravljenje. V primeru HIV in hepatitisa B, ko pričakujemo zelo dolgo zdravljenje, je zaradi pojava odpornosti proti zdravilu pri bolniku treba občasno zdravila zamenjati in mi z laboratorijskimi preiskavami ugotovimo, kdaj katero zdravilo ne deluje več in s katerim ga je treba zamenjati.

Danes ima zelo veliko ljudi okrnjen imunski odziv zaradi bolezni ali zaradi zdravljenja, na primer presaditve organov. Zato se je v zadnjem času razvila močna veja mikrobiologije, ko skrb za bolnika v nekem trenutku zdravljenja prevzamemo mikrobiologi. Po presaditvi organov je eden najbolj pogostih zapletov in celo vzrok odpovedi presadka okužba z virusom citomegalije. To okužbo na klasičen način preprečujemo tako, da vsak bolnik zdravilo dobiva določen čas - temu rečemo profilaksa -, če pride do zapletov zaradi virusa, pa odmerek zdravila povečamo na terapevtsko raven. V zadnjem času pa se je izoblikoval drug način, t.i. predbolezensko spremljanje. Ko z laboratorijskimi preiskavami pri bolniku zaznamo, da se začne povečevati količina virusa v krvi in bo to pripeljalo do bolezni, zdravnik začne bolnika zdraviti. Tako zanesljivih laboratorijskih metod, ki bi to omogočale, pred petnajstimi leti ni bilo. Tudi te metode so pripeljale do tega, da se je delovanje presajenih organov in preživetje bolnikov po presaditvi izboljšalo.

Tretje zelo inovativno področje mikrobiologije pa je odkrivanje novih povzročiteljev bolezni. V knjigi smo denimo opisali nekatere bolezni, ki pred nekaj leti še niso obstajale. Na primer: diagnostično najbolj zapletene so še vedno okužbe osrednjega živčevja, potekajo lahko kot meningitis, meningoencefalitis ali encefalitis. To je nekaj zelo dramatičnega, težave pridejo nenadoma in v večini primerov ne vemo, kaj jih povzroča. V prvih 24 urah je ključna odločitev, ali gre pri bolniku za virusno ali bakterijsko okužbo, saj so pristopi zdravljenja popolnoma drugačni. Tudi za nekatere viruse, ki povzročajo to okužbo, imamo zelo učinkovita zdravila, zato je hitrost laboratorija neprecenljiva. Postavitev prave diagnoze je zelo pomembna tudi po presaditvi organa, saj lahko okužba ali odpoved organa da enako klinično sliko, zdravljenje pa je popolnoma drugačno.

Področje virologije je šele na začetku svojega razvoja. Menimo, da bo zaradi razvoja novih zdravil in znanja o virusih še veliko sprememb. Že v nekaj mesecih po oddaji knjige v tisk so se pojavila nova pomembna odkritja.

Preporod virologije pa je vendarle povzročil virus HIV.

Tako je. Posredi je bilo več dejavnikov: aids je bil smrtonosna bolezen, za katero ni bilo zdravila, bolezen je vsaj na začetku prizadela zahodne bogate države, in če bi okužba ostala omejena samo na Afriko, je vprašanje, ali bi prišli tako daleč. Zavedati se moramo, da so tri najbolj pomembne nalezljive bolezni v svetu še vedno malarija, tuberkuloza in aids. Pri malariji, ki je v razvitih državah skoraj ni, se ne naredi veliko. Primer HIV pa je dokazal, da se da veliko narediti, ko obstaja resen problem, ko ljudje združijo moči in ko je na voljo dovolj denarja. HIV je povzročil veliko sprememb, na primer način registracije novih zdravil. Ameriška zvezna agencija za hrano in zdravila FDA je dotlej zahtevala, da je za registracijo zdravila treba dokazati učinkovitost z razliko v pojavnosti bolezni, in to s "težkimi" kazalci, kot je smrtnost. Tako niso odobrili zdravila, za katero v kliničnih študijah ni bilo dokazano, da pri obolelih zmanjša smrtnost - to pa je pri nalezljivih boleznih zelo težko, saj je vprašljiva etičnost takih kliničnih poskusov. Prvič v zgodovini so pri HIV uporabili nadomestni kazalec, to je višino virusnega bremena v krvi. Potem so na enak način registrirali tudi zdravila za hepatitis B in C. Ta zgodba je zahtevala temeljito spremembo zakonodaje in načina razmišljanja.

Vseeno se zdi, da protivirusnih zdravil v primerjavi z zdravili za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo bakterije, ni prav veliko. Antibiotike tudi redno uporabljamo, protivirusnih zdravil pa ne. Kako to?

V virologiji smo naredili to, kar v bakteriologiji ni uspelo: s preventivnimi ukrepi kontroliramo večino hudih virusnih bolezni, zato dolgo časa ni bilo posebne potrebe po razvoju zdravil. Bolezni, ki jih kontroliramo s cepljenjem, lahko povzročajo hude bolezni in smrt. Tega po uveljavitvi cepljenja seveda več ne vidimo. Cepljenje je najcenejši in najbolj učinkovit način zaščite pred nalezljivimi boleznimi, zato je medicinska skupnost tako občutljiva za vsak napad na cepljenje. Starejši zdravniki vedo, kaj so črne koze, bolezen, ki je imela 30-odstotno smrtnost. Nobena bakterijska okužba nikoli v zgodovini ni zmanjšala števila prebivalstva v nekaj mesecih za tretjino ali več, kot je to uspelo virusom.

Črne koze so edina bolezen, ki jo je človeku uspelo izkoreniniti z lastnim delovanjem. To torej pomeni, da virusa črnih koz na Zemlji ni več?

Tako je, ta virus obstaja samo še v enem ameriškem in enem ruskem laboratoriju. Pri črnih kozah smo imeli za izkoreninjenje virusa izjemno dobre možnosti: vsak, ki se okuži, ima zelo očitne znake bolezni, zato takoj vemo, da gre za črne koze, in lahko ukrepamo. Zadnja velika epidemija črnih koz na svetu je izbruhnila v Jugoslaviji leta 1972 (176 obolelih, 35 smrti); takrat so bili vsi prebivalci Jugoslavije cepljeni, zaprli so meje in se bolezen ni mogla širiti. Ker ni bilo dovolj cepiva, so druge države brezplačno odstopile svoje cepivo in pokazala se je solidarnost, kakršni v zadnjih letih v svetu nismo več priča. Naslednji pomemben dejavnik je bil, da ni živalskega rezervoarja te okužbe in se virus torej ne more skriti. Zato je na primer nemogoče, da bi se znebili virusa klopnega meningoencefalitisa, katerega naravni gostitelj so številne gozdne živali. S cepljenjem pa lahko dosežemo, da se število okuženih zmanjša na najmanjšo možno mero. Naslednja bolezen, ki je zelo blizu izkoreninjenju, je otroška paraliza. Tukaj nam je s kombinacijo ukrepov, kot sta nadzor nad pitno vodo in cepljenje, ki poteka že več kot petdeset let, uspelo znižati število obolelih na minimum, a se v nerazvitih delih sveta še vedno pojavljajo manjše epidemije. Kandidati za izkoreninjenje so dejansko vse otroške nalezljive bolezni, vključno z ošpicami, ki jih imamo sedaj tudi v Sloveniji, če bi seveda dosegli dovolj visoko precepljenost. Vendar bomo ta cilj zelo težko dosegli. Prvi razlog je, da se število bolnikov z okrnjenim imunskim sistemom v splošni populaciji povečuje, saj nekaj desetletij nazaj ni bilo presaditev organov, aidsa, kemoterapije za zdravljenje raka... Ocenjujemo, da ima 10 do 15 odstotkov populacije neko stopnjo imunske pomanjkljivosti, in pri teh ljudeh težko izvajamo cepljenje z živimi cepivi, kot je to pri ošpicah. Če nam uspe doseči 95-odstotno precepljenost prebivalstva, lahko ta delež vzdržujemo nekaj let, ko precepljenost nekoliko pade, pa nastane bazen necepljenih ljudi, ki so izpostavljeni okužbi. Ko zbolijo, pridobijo naravno imunost, potem se spet napolni rezervoar precepljenih itd.

Danes obstaja na primer trideset zdravil proti HIV, kar je ogromno število. Toda ali imajo protivirusna zdravila potencial, da viruse ubijejo, ali samo zmanjšajo njihovo razmnoževanje, virusov pa v celoti ne odpravijo iz telesa, kot je to pri HIV?

Večina antimikrobnih zdravil, vključno z antibiotiki, deluje tako, da preprečujejo aktivno razmnoževanje mikroorganizma. Večina virusov se razmnožuje samo nekaj dni po okužbi, in če z zdravili razmnoževanje ustavimo, okužbo pozdravimo. Tak primer je okužba osrednjega živčevja z virusom herpesa simpleksa, ki je zelo huda. Brez zdravljenja umre do 70 odstotkov obolelih, z aciklovirjem pa smrtnost znižamo na manj kot 5 odstotkov. To je idealno zdravilo, ker nima stranskih učinkov in se iz neaktivne oblike spremeni v aktivno samo v celicah, ki so okužene z virusom. Lepo bi bilo, če bi imeli več takih zdravil. Za HIV smo uspeh pri zdravljenju dosegli šele, ko smo dobili tri skupine zdravil, danes jih je šest. S kombinacijo zdravil iz različnih skupin blokiramo razmnoževanje HIV na več mestih. Virusa je v krvi bolnika, ki je zdravljen, tako malo, da ga v laboratoriju ne moremo izmeriti. Čim nižja je količina virusa, manjšo škodo dela v telesu, daljša je življenjska doba bolnika. Pričakujemo, da bo večina bolnikov, ki jih bomo začeli zdraviti dovolj zgodaj in nam bo zanje uspelo izbrati najboljšo kombinacijo zdravil, živela le nekaj let manj kot povprečje populacije. Cena tega pa je zelo velika. Zdravljenje enega bolnika stane do 10.000 evrov na leto, in če ga zdravimo petdeset let, si lahko predstavljamo, kakšni stroški so to.

V učbeniku sem prebrala, da je del belske populacije odporen proti okužbi s HIV. Kako to?

Skozi zgodovino so bile v Evropi epidemije bolezni, ki so pokosile veliko ljudi, a jih je del prebivalstva vedno preživel. Domnevamo, da so ti ljudje v genetski zasnovi imeli neko odpornost proti povzročiteljem teh okužb. Kaže, da je ta gen, ki je omogočil preživetje, pomemben tudi pri okužbi s HIV. Vemo, da je 1 do 2 odstotka belcev popolnoma odpornih proti okužbi. Da virus HIV lahko vstopi v celico in se v njej začne razmnoževati, mora na njej prepoznati določeno beljakovino, receptor. Ti ljudje te beljakovine nimajo, zato virus ne more vstopiti v celico. Temu bi lahko rekli tudi dedna napaka, a nima nobenih kliničnih posledic, ne povzroča bolezni. Ta posebnost je omogočila tudi edino dokumentirano ozdravitev okužbe HIV: okuženemu človeku so presadili kostni mozeg darovalca, ki je bil tkivno skladen prejemnikovemu, edina razlika je bila, da te beljakovine na površini celic darovalca ni bilo. Po presaditvi je bolnik v celoti prevzel celice darovalca in na ta način ozdravel.

Ali je mogoče to genetsko posebnost uporabiti pri razvoju novih protivirusnih zdravil?

Večina ljudi ta receptor na površini celic ima, le da jih imajo nekateri manj in so zato manj dovzetni za okužbo s HIV. Ena od šest skupin zdravil proti HIV blokira ta receptor. Zdravilo pride v špranjo med virusom in receptorjem, zato se virus ne more vezati na receptor. Pričakujemo, da bo prav to zdravilo v prihodnje zelo učinkovito tudi za preprečevanje okužb z virusom HIV. Je pa to novo zdravilo drago.

Neprestano pa tudi odkrivate nove, še neznane viruse.

Tako je. V zadnjih letih so odkrili nekaj novih virusov v družini parvovirusov, po treh desetletjih zatišja so v zadnjih štirih letih odkrili sedem novih človeških poliomavirusov in jih danes poznamo devet... Že ob nastajanju knjige so odkrili vrsto novih virusov.

Berem, da se strokovnjaki strinjajo, da je pojav sarsa leta 2003 v medicinski virologiji največji dogodek po odkritju virusa HIV v zgodnjih osemdesetih letih.

Epidemija sarsa se je pojavila ob enkratni izpostavljenosti človeka virusnemu povzročitelju. Podobno se je nedavno zgodilo z novo različico bakterije Escherichia coli v Nemčiji. Lahko se zgodi, da mikroorganizem, ki je sicer v naravi, nima stika s človekom, v nekem izbruhu pa prizadene človeštvo. Če ob tem človeštvo združi vse moči, kot se je to zgodilo tudi pri sarsu, ko so najboljši virologi na svetu pustili svoje delo in se s skupnimi močmi lotili odkrivanja diagnostičnih metod ter proučevanja epidemiologije, in če ob tem dosledno izvajamo osamitev bolnikov, imamo zgodbo o uspehu. Sars smo omejili brez zdravil, samo z upoštevanjem izkušenj iz zgodovine, da je potrebna stroga osamitev okuženih, ki mora trajati vse dotlej, dokler je bolnik kužen. Tako v primeru sarsa kot E.coli v Nemčiji smo hitro odkrili način prenosa, ga ustavili in bolezen je čudežno izginila. Po izbruhu leta 2003 ni bilo več nobenega primera obolelih za sarsom. Tako kot je izginil sars, se v pisani zgodovini še ni zgodilo. Ne moremo pa reči, da smo virus, ki ga povzroča, povsem izkoreninili.

Kaj se je pravzaprav zgodilo pri sarsu, je šlo za nov virus ali je slučajno prešel na človeka?

Ne vemo. Povzročitelj sarsa spada v družino koronavirusov, ki so znani povzročitelji nenevarnih prehladov pri človeku; to je bil neki stranski tir, nezanimivo poglavje virusov, kjer zato, ker so nenevarni, ni zdravila in diagnostičnih metod. Iz te najbolj nepričakovane družine pa se pojavi tak smrtonosni virus. To je bilo res presenečenje. Domišljamo si namreč, da viruse poznamo in lahko vnaprej domnevamo, v kateri družini bomo našli kak nov virus. V zadnjem času pa se je pokazalo, da smo pogosto popolnoma zgrešili in so novi virusi prišli iz "napačnih" družin. Eno velikih presenečenj je bil tudi virus hepatitisa C, ki so ga po dolgih letih napornega raziskovanja odkrili leta 1989. V preteklosti so namreč že poznali potransfuzijski hepatitis, ki pa ga ne povzročata niti virus hepatitisa B niti D, ki sta bila znana že prej. Ko so iskali možnega povzročitelja, nihče ni niti pomislil, da bi bil iz družine flavivirusov. Znani predstavniki te družine so virus klopnega meningoencefalitisa, rumene mrzlice, denge. Virus hepatitisa C s temi virusi nima nič skupnega, razen podobnega genoma.

Kateri virus nam v prihodnosti najbolj grozi?

Na to vprašanje je težko odgovoriti. Najslabše izkušnje iz preteklosti imamo še vedno z virusom gripe, ne glede na HIV, hepatitis C in B. Virus gripe ima velik molekularni potencial za spremembe, česar nimajo vsi virusi. Ima genom, ki ni kontinuiran, ampak je sestavljen iz več kosov in ti kosi se lahko mešajo, zato nastajajo vedno nove različice virusa. Prav tako ta virus živi tudi v drugih živalih, ki se neomejeno gibajo po planetu. Zato tak preplah ob pojavu t.i. prašičje gripe leta 2009, saj nihče ni mogel napovedati, kaj se bo zgodilo. Vsi smo se ustrašili, šlo je za nov virus, s katerim nismo imeli nobenih izkušenj, nismo imeli zaščitnih protiteles... V zelo kratkem času je bilo treba sprejeti zelo resne odločitve. Reakcija je bila z današnjega vidika morda pretirana, a po vojni je lahko biti general. Vse se je končalo relativno dobro, čeprav ne tako dobro, kot se sedaj prikazuje. To je bila huda epidemija, tudi smrtnih primerov je bilo po svetu veliko. Nova gripa je popolnoma izpodrinila gripo, ki je bila prisotna zadnjih trideset, štirideset let, in je danes dominantni primer gripe. Tudi zdravila proti gripi, ki so na začetku kazala velik potencial, so ta potencial izgubila. Tako da pri gripi še vedno zaupamo predvsem cepivom in si želimo, da bi bila njihova proizvodnja bolj prilagodljiva, da bi lahko hitreje prišli do cepiv za čim več ljudi. Kar pa bo s proizvodnjo cepiv, ki še vedno poteka na kurjih jajcih, zelo težko. Zlasti če bi se zgodilo to, kar se je ob epidemiji leta 2006, ko smo imeli opravka s sevom gripe, ki je primarno ptičji in ubija ptice. Če tak cepilni sev virusa razmnožujemo na kurjih jajcih, jih ubija, preden se v njih uspe dovolj namnožiti. Sedaj smo začeli te viruse vzgajati na celičnih kulturah in prva takšna cepiva so že bila odobrena. Če bi to postala praksa in če bi bila cena teh cepiv primerljiva tistim, ki so narejena na jajcih, bi to verjetno bila rešitev.

S kakšnimi uspehi se lahko pohvali slovenska virologija?

Eden od dosežkov krasi naslovnico učbenika, to je virus Dobrava, ki sodi v družino bunjavirusov, rod Hantavirus. To so virusi, ki povzročajo hemoragično mrzlico z renalnim sindromom, rečemo ji tudi mišja mrzlica, in živijo v glodalcih. Virus Dobrava je leta 1988 odkrila prof. dr. Tatjana Avšič s sodelavci in dokazala, da gre za virus, ki ni samo slovenski. Je trenutno najpomembnejši povzročitelj te bolezni v Evropi, ki ni tako redka, saj v Sloveniji zboli več deset ljudi na leto. A naš virus za razliko od skandinavske različice povzroča bistveno hujšo bolezen in 10-odstotno smrtnost. To je edini virus, ki ima slovensko ime. Nedavno smo v mojem laboratoriju odkrili tudi tri nove humane viruse papiloma, ki so dobili uradne številke 125, 150 in 151. V našem laboratoriju si sicer v glavnem prizadevamo za razvoj diagnostičnih metod. Naši zdravniki pričakujejo enak nivo diagnostike, kot jo imajo razvite države. Mi ta nivo vzdržujemo in vse metode, ki jih uporabljajo na svetu, opravljamo tudi mi. Nekatere metode je sicer zaradi redkosti bolezni težko vzdrževati; za vsako zdravilo za HIV na primer potrebujemo test za določanje odpornosti, z nekaterimi zdravili pa se zdravi samo nekaj bolnikov.

Se v zadnjem času v Sloveniji pojavljajo kakšni novi, neobičajni virusi?

Ne vemo. Kot povsod na svetu je tudi pri nas velik problem okužba osrednjega živčevja. Kljub našim prizadevanjem polovica teh okužb ostane etiološko neopredeljenih, kar pomeni, da kljub jasni klinični sliki z vsemi testi, ki so na voljo, ne moremo dokazati povzročitelja okužbe. Ali je to virus ali kak drug patogeni mikroorganizem, ne vemo. Prostora je zelo veliko. Te primere zbiramo, po posvetovanju z drugimi laboratoriji poskušamo zadevi priti do dna. Je pa res, da z razvojem novih diagnostičnih metod spoznavamo nekatere viruse, ki niso klinično pomembni - občutljivost teh metod je namreč tako visoka, da smo začeli spoznavati že viruse, ki živijo popolnoma normalno v našem organizmu. Imenujemo jih normalna virusna flora, lahko se prenašajo s človeka na človeka, a ne povzročajo bolezni, ker smo skozi zgodovino našli način, kako z njimi živeti. Če bi imeli orodje, da bi odkrili vse viruse, ki so v človeškem telesu, bi jih velika večina verjetno bila klinično nepomembnih. Največja frustracija je, da pri bolniku odkriješ idealni virus, a zanj ne moreš najti ustrezne bolezni. Virus je namreč danes veliko lažje odkriti kot opredeliti njegov pomen.