Dolgotrajna imunska trombocitopenična purpura je bolezen, pri kateri imunski sistem uničuje sestavine krvi, ki sodelujejo pri strjevanju krvi, tj. trombocite. Bolniki z imunsko trombocitopenično purpuro imajo zato nizko število trombocitov in povečano tveganje za krvavitve. Število le-teh je razmeroma majhno; v Evropi je zbolelo 200.000 odraslih, sicer pa bolezen prizadene enega do štiri ljudi na 10.000. Poteka lahko asimptomatsko ali z blagimi modricami ali podplutbami, bolniki poročajo tudi o pogostejših krvavitvah iz nosu, dlesni, kri se nahaja tudi v urinu ali v blatu, krvavitve pa je navadno težko ustaviti. Bolniki, ki imajo težave s strjevanjem krvi, so v nevarnosti za zelo resne in obsežne krvavitve, npr. tiste v možganih, ki so lahko smrtno nevarne. Prav tako je zmanjšana njihova kakovost življenja. Strah pred poškodbami in krvavitvami jim namreč preprečuje normalno vključevanje v vsakodnevne aktivnosti, kar je pri mnogih razlog za razvoj psihičnih težav.

Odzivnost na zdravljenje s standardnimi zdravili, npr. kortikosteroidi ali imunoglobulini, je pri dolgotrajni imunski trombocitopenični purpuri pogosto omejena, zdravila učinkujejo le krajši čas, bolniki pa njihove neželene učinke razmeroma težko prenašajo. Cilj raziskovalcev, ki so delali na razvoju novih zdravil, je bil zato usmerjen v preprečevanje krvavitev in obenem zmanjšanje stranskih učinkov.

Povečana tvorba trombocitov, manj krvavitev
Zdravilna učinkovina eltrombopag (revolade) je zdravilo, namenjeno odraslim z dolgotrajno imunsko trombocitopenično purpuro, ki spodbuja tvorbo trombocitov. V telesu nastajanje trombocitov spodbuja hormon, imenovan trombopoetin, tako da se veže na določene receptorje v kostnem mozgu. Eltrombopag se veže na iste receptorje kot trombopoetin, spodbuja njihovo delovanje in tako poveča tvorbo trombocitov. Zdravilo se uporablja pri bolnikih, ki jim je bila odstranjena vranica, in ki se ne odzivajo na zdravljenje z drugimi zdravili, npr. kortikosteroidi ali imunoglobulini. Zdravilo se lahko uporablja tudi pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi imunske trombocitopenične purpure, in pri katerih operativni poseg odstranitve vranice ni primeren. Vranica je namreč organ, ki sodeluje pri uničevanju trombocitov.

Priporočen začetni odmerek zdravila je 50 mg enkrat dnevno. Po začetku zdravljenja je treba odmerek prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku, da se ohrani dovolj visoka raven trombocitov, oziroma, da ne pride do krvavitev (v ta namen potrebujemo več kot 50.000 trombocitov na mikroliter). Dnevni odmerek zdravila ne sme presegati 75 mg.

Študija RAISE
Preden so zdravilo odobrili za promet, so njegovo varnost in učinkovitost preizkusili v kliničnih študijah, med drugim tudi v študiji RAISE (RAndomised ITP Study with Eltrombopag), 6 mesecev trajajoči randomizirani dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze. 197 bolnikov je bilo randomiziranih v razmerju 2:1 tako, da je eltrombopag prejemalo 135 bolnikov, placebo pa 62 bolnikov. Odmerek eltrombopaga so med 6-mesečnim zdravljenjem prilagodili vsakemu bolniku posebej, glede na njegovo število trombocitov (in sicer je odmerek znašal med 25 in 75 mg). Poleg tega so bolniki lahko počasi zmanjševali odmerek sočasnih zdravil za zdravljenje ITP in v skladu z lokalnimi standardi zdravljenja prejeli rešilno zdravilo. In rezultati? Povprečna vrednost števila trombocitov v izhodišču je bila 15.000 trombocitov na mikroliter pri obeh skupinah zdravljenja; da ne bi prišlo do krvavitev, pa posameznik potrebuje več kot 50.000 trombocitov na mikroliter. V skupini, ki je prejemala eltrombopag, se je ta meja pri vseh obiskih med zdravljenjem ohranjala. V skupini, ki je prejemala placebo, pa so povprečne vrednosti števila trombocitov ves čas trajanja študije ostale pod 30.000 trombocitov na mikroliter (μl).

Zmanjšana potreba po rešilnem zdravilu
Odziv v obliki števila trombocitov med 50.000-400.000/μl brez uporabe rešilnega zdravila je bil dosežen pri pomembno večjem številu bolnikov, ki so med 6-mesečnim obdobjem zdravljenja prejemali eltrombopag. Ta nivo odziva je bil po šestih tednih zdravljenja dosežen pri 54 % bolnikov, ki so se zdravili z eltrombopagom, in 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Podoben nivo odziva trombocitov se je ohranil ves čas študije. Na koncu 6-mesečnega obdobja študije je bil odziv prisoten pri 52 % bolnikov, ki so se zdravili z eltrombopagom, in 16 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Rak belih krvnih celic
Kronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejša levkemija zahodnega sveta. Prizadene 3,5 na 10.000 ljudi v EU-ju. Simptomi v začetni stopnji bolezni so: povečano število limfocitov v krvi ali v bezgavkah in limfadenopatija, pozneje se tem pridružijo še utrujenost, povečana telesna temperatura, zmanjševanje telesne teže, nočno potenje in ponavljajoče se infekcije. Ti simptomi prizadenejo 80 % bolnikov in so tudi vzrok za 60 % smrti, povezanih s KLL-jem. Ob bolezni se povečajo jetra in vranica, prihaja do slabokrvnosti, povišanih belih krvničk in znižanih vrednosti trombocitov.

Pravi klinični izziv
KLL je precejšen klinični izziv, saj se veliko bolnikov ne odziva na zdravljenje. O neodzivni KLL-ja govorimo, kadar se bolnik ne odzove na zdravljenje v obdobju šestih mesecev od začetka zdravljenja. Za takšne bolnike so terapevtske možnosti precej omejene – manj kot 25 % se jih odzove na zdravljenje, pa tudi ti za omejeno obdobje od dveh do treh mesecev. Še najslabšo prognozo imajo bolniki, ki se ne odzovejo na zdravilni učinkovini fludarabin ali alemtuzumab.

Visoka odzivnost med sicer neodzivnimi bolniki
V EU-ju do zdaj nismo imeli drugih odobrenih zdravil za bolnike s KLL-jem, ki se na zdravljenje s fludarabinom in alemtuzumabom niso odzvali. Zdravilo ofatumumab (arzerra) pa je pokazalo visoko stopnjo odzivnosti prav v tej skupini bolnikov. Njegova zdravilna učinkovina je monoklonsko protitelo, ki prepoznava specifično strukturo, imenovano antigen in se veže nanjo v določenih celicah v telesu. Zdravilna učinkovina ofatumumab je bila zasnovana tako, da se veže na beljakovino, imenovano CD20, ki jo najdemo na površini limfocitov, vključno z rakavimi limfociti, opaženimi pri KLL-ju. Ofatumumab tako z vezavo na CD20 spodbudi imunski sistem, da napade rakave celice, kar pripomore k obvladovanju bolezni. Zdravilo se daje z infuzijsko črpalko osem tednov enkrat na teden. Temu sledi presledek štirih do petih tednov, nato pa bolnik prejema infuzijo štiri mesece enkrat mesečno.

Klinični dokazi
Ofatumumab so preučili v eni glavni študiji, v katero je bilo vključenih 154 bolnikov s KLL-jem. Od teh se jih 59 ni odzvalo na zdravljenje s fludarabinom in alemtuzumabom, pri 79 pa je bilo zdravljenje s fludarabinom neuspešno, vendar jih niso zdravili z alemtuzumabom, saj zdravilo zanje ni bilo primerno. Preostalih 16 bolnikov ni spadalo v nobeno od naštetih skupin. V tej študiji zdravila niso primerjali z drugimi zdravili, glavno merilo učinkovitosti je bilo število bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje. Rezultati kažejo, da zdravilo doseže svoj namen: 58 % bolnikov s predhodnim neuspešnim zdravljenjem s fludarabinom in alemtuzumabom (34 od 59) se je odzvalo na zdravljenje. Stopnja odzivnosti je bila nekoliko nižja pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje s fludarabinom neuspešno, in ki niso bili primerni za zdravljenje z alemtuzumabom (37 od 79). Študija je tudi pokazala, da bolniki zdravilo na splošno dobro prenašajo.

Sanja V. Švajger